【摘要】：特拉替尼是一種強(qiáng)效的VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶抑制劑,該藥可以作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及受體VEGFR-2;同樣可以作用于人血小板源生長因子(PDGF)及受體PDGFR-β、c-Kit,從而抑制腫瘤的生長,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。特拉替尼在國際上處于Ⅱ期臨床開發(fā)階段,作為與卡培他濱、順鉑聯(lián)用的靶向抗癌藥物,用于晚期未經(jīng)治療的胃癌的一線治療。迄今為止,特拉替尼已累積對(duì)超過300例患者進(jìn)行了共七項(xiàng)Ⅰ、Ⅰb期和Ⅱ期臨床研究,是一種正處于開發(fā)階段的選擇性較強(qiáng)的VEGF抑制劑,患者服用此藥物能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)預(yù)期靶點(diǎn)進(jìn)行持續(xù)、長期的抑制。本文主要研究了特拉替尼合成工藝的開發(fā),通過小試研究,摸索出合成路線及最佳反應(yīng)條件。再經(jīng)過克級(jí)到公斤級(jí)中試放大研究,繼續(xù)優(yōu)化各步工藝參數(shù)及后處理方式,最后對(duì)得到的終產(chǎn)品特拉替尼進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。本論文經(jīng)查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)和報(bào)道,設(shè)計(jì)了一條較為合理的工藝路線:以吡啶-2,4-二羧酸、呋喃-2,3-二甲酸、4-氯苯胺鹽酸鹽為起始物料,經(jīng)酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、肼解反應(yīng)、氯代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、酯還原反應(yīng)、成鹽反應(yīng)等九步反應(yīng)得到特拉替尼成品。通過小試研究打通其合成路線,并詳細(xì)考察每個(gè)反應(yīng)步驟的工藝參數(shù),其中包括反應(yīng)物料的投料比、反應(yīng)溶劑的選擇、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、后處理方法、精制體系等,匯集優(yōu)化后的工藝參數(shù)形成一條操作簡單、條件溫和、可用于放大生產(chǎn)且最終產(chǎn)品純度高達(dá)99.5%的合成路線。為了達(dá)到連續(xù)性生產(chǎn)的目的,我們將化合物3、化合物4、化合物5、化合物7合成并為一個(gè)連續(xù)的工序,并對(duì)化合物7進(jìn)行中間體檢測控制;同時(shí)將化合物9、化合物10合成也并為一個(gè)連續(xù)的工序,并對(duì)化合物10進(jìn)行中間體檢測控制;化合物11、化合物12的合成作為第三、第四個(gè)工序,并作為中間體進(jìn)行控制;特拉替尼的合成作為最后一個(gè)工序。中試研究過程中,根據(jù)小試摸索的工藝參數(shù)進(jìn)行研究及驗(yàn)證,優(yōu)化工藝發(fā)大步驟,通過克級(jí)到公斤級(jí)放大實(shí)驗(yàn)過程中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的累積,獲得一條安全環(huán)保、操作簡便、參數(shù)易于控制、產(chǎn)品純度高的特拉替尼合成路線,為日后產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支撐。最終所得特拉替尼粗品,經(jīng)異丙醇精制后的產(chǎn)品質(zhì)量符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。精制后的產(chǎn)品純度為99.5%,未知單雜在0.1%以下,中間產(chǎn)品及特拉替尼經(jīng)過紅外、紫外、高分辨質(zhì)普、核磁共振氫譜、碳譜等表征手段進(jìn)行了確認(rèn),結(jié)構(gòu)一致。
【圖文】：

特拉替尼的縈外光語c}:.tmtc}tcua

Ｔｏｔａｌｓ邋：邐１７４８．０２３０５邐２１７．＾７７２２逡逑圖４－１特拉替尼純度ＨＰＬＣ圖譜逡逑由高效液相色譜圖（圖４－１）得出，在該測定條件下的保留時(shí)間為１９．６ｍｉｎ，用于結(jié)構(gòu)逡逑確證的樣品面積歸一化法純度為９９．８９％
【學(xué)位授予單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.6

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本文編號(hào)：2648205