傳染性造血器官壞死病毒（Infectious hematopietic necrosis virus,IHNV）引起的鮭鱒魚類傳染性造血器官壞死�。↖nfectious hematopietic necrosis,IHN）是對鮭鱒魚養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)危害較為嚴(yán)重的一類病毒性疾病,主要危害鮭鱒魚的魚苗及當(dāng)年魚種,感染后的致死率可以達(dá)到100%。IHN已被世界動物衛(wèi)生組織（Office International des Epizooties,OIE）規(guī)定為必須申報(bào)的動物疫病,也是我國動物疫病名錄中規(guī)定的二類動物疫病。由于魚種苗的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善,疫苗未能對其進(jìn)行有效保護(hù),無法解決魚種苗的患病問題。因此,相關(guān)治療性藥物的開發(fā)顯得更加迫切。目前,水產(chǎn)上仍未有防治IHNV的專用抗病毒藥物,而本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物牛蒡子苷元對IHNV具有一定的抑制效果。在此基礎(chǔ)上,本研究以牛蒡子苷元為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成了一系列牛蒡子苷元衍生物。通過體外細(xì)胞篩選模型評價(jià)衍生物的抗病毒活性,結(jié)合比較分子力場分析（Comparative molecular field analysis,Co MFA）模型闡述衍生物... 

【文章來源】：西北農(nóng)林科技大學(xué)陜西省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：148 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
主要符號對照表
第一章 文獻(xiàn)綜述
    1.1 傳染性造血器官壞死病簡介
        1.1.1 IHN病原學(xué)
        1.1.2 病癥和病理變化
        1.1.3 流行病學(xué)特征
        1.1.4 IHN的診斷
        1.1.5 IHN的防治
    1.2 定量構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展
        1.2.1 QSAR的發(fā)展歷程
        1.2.2 QSAR的建模方法
        1.2.3 QSAR在藥物化學(xué)中的應(yīng)用
    1.3 牛蒡子苷元研究進(jìn)展
        1.3.1 抗病毒作用
        1.3.2 抗炎作用
        1.3.3 抗蟲
        1.3.4 抗腫瘤
        1.3.5 其他藥理活性
    1.4 細(xì)胞自噬研究進(jìn)展
        1.4.1 細(xì)胞自噬的種類
        1.4.2 細(xì)胞自噬的常用檢測方法
        1.4.3 細(xì)胞自噬抗病毒的研究進(jìn)展
    1.5 選題的目的和意義
第二章 牛蒡子苷元衍生物的合成
    2.1 材料與方法
        2.1.1 試劑與儀器
        2.1.2 牛蒡子苷元衍生物的合成
    2.2 結(jié)果與分析
        2.2.1 衍生物1的結(jié)構(gòu)表征
        2.2.2 衍生物2-20的結(jié)構(gòu)表征
        2.2.3 衍生物21-29的結(jié)構(gòu)表征
        2.2.4 衍生物30-34的結(jié)構(gòu)表征
        2.2.5 衍生物35-57的結(jié)構(gòu)表征
    2.3 討論
        2.3.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化
        2.3.2 牛蒡子苷元衍生優(yōu)化在藥物研發(fā)中的應(yīng)用
    2.4 小結(jié)
第三章 牛蒡子苷元衍生物抗IHNV構(gòu)效關(guān)系研究
    3.1 材料與方法
        3.1.1 細(xì)胞和病毒
        3.1.2 試劑和儀器
        3.1.3 細(xì)胞培養(yǎng)、病毒滴度檢測及增殖
        3.1.4 牛蒡子苷元衍生物毒性檢測
        3.1.5 牛蒡子苷元衍生物抗IHNV活性初篩檢測
        3.1.6 牛蒡子苷元衍生物對IHNV增殖的作用
        3.1.7 活性衍生物復(fù)篩檢測
        3.1.8 牛蒡子苷元衍生物抗IHNV活性3D-QSAR模型的構(gòu)建
    3.2 結(jié)果與分析
        3.2.1 牛蒡子苷元衍生物對EPC細(xì)胞最大安全濃度結(jié)果
        3.2.2 牛蒡子苷元衍生物抗IHNV活性初篩檢測結(jié)果
        3.2.3 抗IHNV衍生物對病毒增殖的抑制結(jié)果
        3.2.4 3D-QSAR數(shù)據(jù)集結(jié)果
        3.2.5 分子疊加結(jié)果
        3.2.6 CoMFA統(tǒng)計(jì)結(jié)果
        3.2.7 CoMFA模型等勢圖結(jié)果
    3.3 討論
        3.3.1 牛蒡子苷元側(cè)鏈羥基上碳鏈長度對衍生物抗IHNV活性作用
        3.3.2 氮雜環(huán)對衍生物抗IHNV活性作用
    3.4 小結(jié)
第四章 抗IHNV潛在藥物的設(shè)計(jì)、合成與活性研究
    4.1 材料與方法
        4.1.1 試劑與儀器
        4.1.2 模型指導(dǎo)的牛蒡子苷元衍生物的合成
        4.1.3 細(xì)胞、病毒和實(shí)驗(yàn)魚
        4.1.4 新牛蒡子苷元衍生物毒性檢測
        4.1.5 新牛蒡子苷元衍生物抗IHNV活性檢測
        4.1.6 衍生物EOA離體抗IHNV活性復(fù)篩檢測
        4.1.7 衍生物EOA對 IHNV誘導(dǎo)的EPC細(xì)胞凋亡的作用
        4.1.8 衍生物EOA在體抗病毒活性檢測
    4.2 結(jié)果與分析
        4.2.1 新牛蒡子苷元衍生物的結(jié)構(gòu)表征
        4.2.2 新牛蒡子苷元衍生物對EPC細(xì)胞毒性結(jié)果
        4.2.3 牛蒡子苷元衍生物抗IHNV活性初篩檢測結(jié)果
        4.2.4 抗IHNV衍生物對病毒增殖的抑制結(jié)果
        4.2.5 活性衍生物復(fù)篩結(jié)果
        4.2.6 衍生物EOA抑制IHNV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡
        4.2.7 衍生物EOA在體抗IHNV活性
    4.3 討論
        4.3.1 新合成衍生物抗IHNV構(gòu)效關(guān)系
        4.3.2 IHNV感染引起的EPC細(xì)胞凋亡
        4.3.3 EOA可能是免疫抑制劑
    4.4 小結(jié)
第五章 衍生物EOA抗 IHNV機(jī)制研究
    5.1 材料與方法
        5.1.1 細(xì)胞和病毒
        5.1.2 藥物
        5.1.3 試劑、抗體和儀器
        5.1.4 超速離心檢測
        5.1.5 衍生物EOA對 IHNV感染過程的作用
        5.1.6 IHNV復(fù)制時(shí)間的檢測
        5.1.7 自噬激活劑、抑制劑對IHNV的作用
        5.1.8 自噬熒光檢測
        5.1.9 自噬泡的觀察
        5.1.10 EOA對LC3真核表達(dá)檢測
        5.1.11 EOA對 JNK通路蛋白的作用
        5.1.12 JNK激活劑、抑制劑對IHNV的作用
        5.1.13 JNK激活劑、抑制劑對JNK通路蛋白的作用
    5.2 結(jié)果與分析
        5.2.1 EOA不直接作用于病毒粒子
        5.2.2 EOA作用于病毒復(fù)制早期
        5.2.3 自噬激活劑雷帕霉素有抗IHNV活性
        5.2.4 EOA誘導(dǎo)EPC細(xì)胞自噬
        5.2.5 JNK激活劑茴香霉素有抗IHNV活性
        5.2.6 衍生物EOA通過激活JNK通路從而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬
    5.3 討論
        5.3.1 衍生物EOA通過作用宿主細(xì)胞從而達(dá)到抗病毒效果
        5.3.2 IHNV能夠引起EPC細(xì)胞自噬
        5.3.3 JNK信號通路對細(xì)胞自噬的調(diào)控作用
    5.4 小結(jié)
第六章 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄
致謝
個(gè)人簡歷


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]牛蒡子苷元藥理作用的研究進(jìn)展[J]. 王哲,王佳賀.  中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2018(32)
[2]傳染性造血器官壞死病核酸疫苗的構(gòu)建及其抗性基因?qū)Νh(huán)境細(xì)菌抗性的影響[J]. 李淵,趙景壯,劉淼,盧彤巖,任廣明,尹家勝,紀(jì)鋒,徐黎明.  中國水產(chǎn)科學(xué). 2018(01)
[3]香菇多糖提取物體外抗IHNV的機(jī)制[J]. 任廣明,徐黎明,趙景壯,尹家勝,盧彤巖.  水產(chǎn)學(xué)雜志. 2017(05)
[4]QSAR方法的研究進(jìn)展及其應(yīng)用[J]. 趙亞玲,黃方.  毒理學(xué)雜志. 2017(03)
[5](—)-牛蒡苷元及其對映異構(gòu)體的不對稱合成新方法[J]. 吳平,徐凱,付瑩,康廷國,竇德強(qiáng),翟延君.  有機(jī)化學(xué). 2016(05)
[6]Survivin基因在牛蒡子苷元增強(qiáng)人肺癌H460細(xì)胞化療敏感性中的作用[J]. 王煥勤,王靜.  國際呼吸雜志. 2015 (06)
[7]魚類傳染性造血器官壞死病毒RT-LAMP檢測方法的建立及應(yīng)用[J]. 劉淼,徐黎明,盧彤巖,趙景壯,曹永生,劉紅柏,尹家勝,張金鳳,馮劍.  中國水產(chǎn)科學(xué). 2014(05)
[8]牛蒡子苷元抗腫瘤血管生成作用研究[J]. 何凡,孫小玲,宿亞柳,孫東,康廷國.  中藥藥理與臨床. 2014(04)
[9]傳染性造血器官壞死病病毒高效RT-PCR檢測方法的建立[J]. 徐黎明,劉紅柏,徐進(jìn),盧彤巖.  水生生物學(xué)報(bào). 2013(06)
[10]遺傳算法研究進(jìn)展[J]. 馬永杰,云文霞.  計(jì)算機(jī)應(yīng)用研究. 2012(04)

博士論文
[1]牛蒡子苷元作用魚類單殖吸蟲靶標(biāo)及機(jī)制研究[D]. 涂笑.西北農(nóng)林科技大學(xué) 2019
[2]宿主細(xì)胞對小反芻獸疫病毒天然免疫應(yīng)答機(jī)制的研究[D]. 馬曉霞.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 2018
[3]香豆素類化合物抗鯉春病毒血癥病毒活性及作用機(jī)制研究[D]. 劉鐳.西北農(nóng)林科技大學(xué) 2018
[4]肉桂醛—氨基酸希夫堿的合成、抑菌活性及定量構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 王慧.東北林業(yè)大學(xué) 2018
[5]QSAR研究在生命分析化學(xué)和環(huán)境化學(xué)中的應(yīng)用[D]. 趙春燕.蘭州大學(xué) 2006

碩士論文
[1]東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物合成及其殺螨活性的構(gòu)效關(guān)系[D]. 賴婷.西南大學(xué) 2018
[2]EPC抗氧化應(yīng)激通路Nrf2/ARE對鯉春病毒的響應(yīng)[D]. 楊毅.華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 2014



本文編號：3202783