【摘要】：γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體是研究農(nóng)藥的熱點靶標(biāo)之一。本論文以昆蟲GABA受體(褐飛虱、家蠅和斜紋夜蛾)和哺乳動物(人)為研究對象,從分子水平上探究GABA受體競爭性拮抗劑—3-羥基異VA/噻唑類衍生物和亞氨基噠嗪類衍生物與其靶標(biāo)的作用模式和機理,探索GABA受體競爭性拮抗劑對昆蟲和哺乳動物GABA受體的作用機制及其選擇性,期望所得結(jié)論為開發(fā)高效、低毒的競爭性拮抗劑類殺蟲劑奠定理論基礎(chǔ)。主要研究內(nèi)容如下:1.本論文以目前唯一被解析且報道的GABA受體完整三維結(jié)構(gòu)—人類GABA_Aβ3受體的三維結(jié)構(gòu)為模板(PDB:4COF),通過同源模建的方法構(gòu)建家蠅、褐飛虱、斜紋夜蛾以及人α1β2γ2 GABA受體完整的三維結(jié)構(gòu),經(jīng)分子動力學(xué)優(yōu)化及拉氏圖分析驗證了所構(gòu)建模型的穩(wěn)定性和可靠性。2.將模建的三種昆蟲GABA受體以及人α1β2γ2 GABA受體與構(gòu)建的3-羥基異VA/噻唑類衍生物數(shù)據(jù)庫分子和亞氨基噠嗪類衍生物數(shù)據(jù)庫分子進行對接研究。經(jīng)比較各項打分,三種昆蟲與構(gòu)建的兩個數(shù)據(jù)庫分子的對接打分趨勢基本一致,其中3-羥基異VA唑類衍生物(化合物5)和亞氨基噠嗪類衍生物(化合物3)對昆蟲GABA受體打分最好。此外,這兩類化合物對人GABA受體的對接打分均較低,與昆蟲GABA受體趨勢相反,說明這兩類GABA受體競爭性拮抗劑在哺乳動物和昆蟲之間具有選擇性。同時以上對接打分與生物活性測試結(jié)果基本相符。3.受體-配體的作用模式表明化合物3和化合物5與三種昆蟲GABA受體結(jié)合從構(gòu)象和能量上結(jié)合均較穩(wěn)定,且以優(yōu)勢結(jié)合模式與昆蟲GABA受體結(jié)合,結(jié)合模式基本相似。通過對結(jié)合自由能、氫鍵作用,靜電作用,疏水作用等方面的比較分析,發(fā)現(xiàn)對接時loop B中的Glu148、Ser149和Phe150,loop C中的Thr194和Tyr198,loop D中的Tyr53和Arg55是關(guān)鍵的氨基酸。同時發(fā)現(xiàn)化合物3噠嗪環(huán)3位的萘基,1位羧基是關(guān)鍵特征結(jié)構(gòu),易與附近的氨基酸發(fā)生相互作用;化合物5VA唑環(huán)的4位聯(lián)苯基,5位氨基甲酰基是關(guān)鍵特征結(jié)構(gòu)。化合物3和化合物5與人GABA受體的結(jié)合模式表明,以上的特征氨基酸殘基距配體位置較遠或形成氫鍵相互作用較弱。因此分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)了昆蟲GABA受體CAs—3-羥基異VA/噻唑類衍生物和亞氨基噠嗪類衍生物的特征結(jié)構(gòu)及相互作用的關(guān)鍵氨基酸。
【圖文】：

圖 1-1 誘導(dǎo)契合學(xué)說Fig. 1-1 induced-fit theory 受體丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是生物體中樞ous system，CNS)中重要的神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，主要介]，通過與 GABA 結(jié)合發(fā)揮生理作用。GABA 受體病密切相關(guān)[8]，此外，也可干擾昆蟲的睡眠，嗅覺和還是各類殺蟲劑的作用靶標(biāo)。例如環(huán)戊二烯類、多脂類和阿維菌素類。所以 GABA 受體一直是相關(guān)一[10-12]，在許多昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)中存在該遞質(zhì)，，·COOH (圖 1-2)。本節(jié)主要從哺乳動物和昆蟲體內(nèi) 結(jié)構(gòu)類型以及研究進展來進行概括性的介紹。

圖 1-1 誘導(dǎo)契合學(xué)說Fig. 1-1 induced-fit theoryobutyric acid，GABA)是生CNS)中重要的神經(jīng)傳導(dǎo)遞ABA 結(jié)合發(fā)揮生理作用。8]，此外，也可干擾昆蟲的睡蟲劑的作用靶標(biāo)。例如環(huán)戊菌素類。所以 GABA 受體許多昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)中存-2)。本節(jié)主要從哺乳動物及研究進展來進行概括性的
【學(xué)位授予單位】：武漢工程大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：TQ450.1

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本文編號：2672104