發(fā)布時間：2021-03-22 08:33

　　膿毒癥是宿主對感染的反應失調(diào)所致危及生命的器官功能損害。研究證實膿毒癥期間炎性小體過度活化致使大量單核巨噬細胞發(fā)生焦亡反應,加劇組織炎癥損傷。本研究擬通過淋巴液引流及誘導細胞自噬抑制入肺細菌所致的細胞焦亡,減輕組織炎性損傷,降低膿毒癥死亡率。研究已證實膿毒癥早期肺部便存在腸道微生物易位,繼而激活炎性小體導致細胞焦亡。但是目前尚不清楚腸道微生物遷移入肺的途徑,本研究通過高通量測序技術(shù)初步探究淋巴循環(huán)在腸道微生物入肺中的作用。結(jié)果顯示:淋巴液中腸道微生物的數(shù)量及種類隨時間變化逐漸增加,到8h達到頂峰。表明淋巴循環(huán)在腸道微生物遷移入肺中發(fā)揮重要作用;為了確定腸道微生物異位入肺對肺巨噬細胞炎性焦亡反應的影響以及探索通過激活自噬抑制細胞焦亡反應控制膿毒癥急性肺損傷的可行性,本研究在體外誘導巨噬細胞自噬,腸道微生物刺激后,通過檢測炎性小體的活化及炎癥因子的釋放以及細胞死亡率,評價自噬對細胞焦亡的影響。此外建立小鼠的膿毒癥模型,誘導自噬后觀察各組小鼠的死亡率以及組織炎性小體活化、病理損傷情況。結(jié)果顯示激活自噬能降低巨噬細胞炎性小體活化及炎性焦亡,并減少TNF-α的釋放;降低膿毒癥小鼠組織炎性小體活化... 

【文章來源】：上海交通大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

膿毒癥中宿主反應[29]

13圖 1- 2 細胞焦亡的發(fā)生過程[121]Fig. 1-2 The process of pyroptosis[121]1.3.3 膿毒癥與細胞焦亡細胞焦亡在感染性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。通常，宿主細胞通過caspase-1 依賴程序釋放炎癥因子控制感染[73,122]。例如，沙門菌感染豬腸系膜淋巴結(jié)時，可通過釋放 IL-1β、IL-18 等炎性因子激活宿主免疫反應，抵抗病原菌的感染[123]；巨噬細胞受到嗜肺軍團菌感染時，可通過鞭毛蛋白激活 caspase-1 誘導細胞焦亡，使軍團菌的生長受到抑制[124]。但是感染嚴重時 caspase-1 過度激活可導

圖 1- 3 自噬小體的形成過程（來源于網(wǎng)絡）Fig. 1-3 The formation process of autophagy1.4.2 膿毒癥與自噬目前對自噬與膿毒癥的關系研究越來越多，多項證據(jù)[138-143]提示自噬在膿毒癥中起到保護作用，但是仍然存在相互矛盾的發(fā)現(xiàn)報道[145,146]。膿毒癥的特點是促炎細胞因子開始大量產(chǎn)生，并導致免疫抑制[147,148]。通常，自噬是在膿毒性損傷時誘導的，而在膿毒癥的晚期活性下降[149]。膿毒癥誘導的自噬是通過將微生物結(jié)構(gòu)中的病原體相關分子模式與模式識別受體如 Toll 樣受體結(jié)合而啟動的，這反過來又激活了不同的細胞內(nèi)事件，并通過促進 LC3-I 向 LC3-II的轉(zhuǎn)化而導致自噬活性增加[150,151]。革蘭氏陰性病原體的脂多糖與 TLR4（Toll 樣受體 4）結(jié)合激活通過 MAPK/p38（絲裂原活化蛋白激酶）信號傳導軸自體吞噬，而脂磷壁酸與 TLR2 的結(jié)合通過 MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1 途徑誘導自噬[152]。

【參考文獻】：
期刊論文
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[2]炎性小體激活與細胞焦亡的研究進展[J]. 楊斯迪,鄧奇峰,黃瑞,吳淑燕.  微生物與感染. 2017(03)
[3]自噬在炎癥性疾病中的研究進展[J]. 劉燁,余嬌,蔡艷星,梁顯泉.  中華危重病急救醫(yī)學. 2015 (06)
[4]自噬和線粒體輔酶Q對急性膿毒癥大鼠胰腺外分泌功能的影響[J]. 陳勝利,黃錦達,曾其毅,賈玉娥,王金華.  中國危重病急救醫(yī)學. 2015 (02)



本文編號：3093945