慢性疼痛和焦慮癥是臨床上常見的病癥,二者共病率高達60%。慢性疼痛會導致焦慮癥的產(chǎn)生和加重,反之,焦慮癥會導致痛持續(xù)時間的增長以及強度的增大,造成兩者惡性循環(huán)。慢性疼痛伴焦慮樣行為(Comorbid anxiety symptoms in pain,CASP)的發(fā)生會導致比單一疾病更差的治療效果。目前,對CASP的神經(jīng)機制知之甚少,是該領域的難點和研究熱點。多個中樞神經(jīng)核團參與慢性疼痛以及焦慮癥的調節(jié),如杏仁核、前扣帶回皮層、內側前額葉皮層等。選擇性5-HT重攝取抑制劑SSRIs作用靶點為5-HT系統(tǒng),是治療焦慮癥的一線臨床藥物,部分同時能夠起到鎮(zhèn)痛的療效。因此,慢性疼痛與焦慮癥的發(fā)病神經(jīng)機制可能存在重疊。但實際上抗焦慮藥對超過三分之一的CASP患者的療效并不明顯。這說明由慢性疼痛導致的焦慮癥可能并不僅是5-HT系統(tǒng)的改變所引起的。然而,慢性痛導致的焦慮癥是否是因為痛覺相關神經(jīng)環(huán)路的改變引起的不良適應性所產(chǎn)生,并不清楚。初級軀體感覺皮層(Primary somatosensory cortex,S1)負責整合疼痛相關信息,表現(xiàn)為痛覺信息間接通過丘腦或其他皮層區(qū)域到達S1進行處理,或直接接收來自脊髓和腦干的傷害性刺激。S1與許多參與調控焦慮癥的核團有著直接或間接的連接,表明S1可能是介導CASP的一個關鍵腦區(qū)。本研究通過使用病毒追蹤和腦片膜片鉗技術發(fā)現(xiàn),S1的谷氨酸能神經(jīng)元(Glus1)與尾端背外側紋狀體((Caudal dorsolateral striatum,cDLS)的GABA能神經(jīng)元(GABAcDLS)存在功能的興奮性突觸連接。在慢性炎性痛伴焦慮樣小鼠上,利用腦片膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)Glus1神經(jīng)元興奮性顯著增加,在體微透析結合高效液相色譜法檢測得出cDLS中谷氨酸神經(jīng)遞質含量上升,從而進一步導致GABAcDLS神經(jīng)元興奮性增加,產(chǎn)生焦慮樣行為。利用光遺傳和化學遺傳學手段分別沉默Glus1和GABAcDLS神經(jīng)元可以逆轉慢性疼痛伴焦慮樣行為小鼠的焦慮樣行為。同樣,在慢性痛伴焦慮樣小鼠上通過光遺傳技術抑制Glus1-cDLS神經(jīng)環(huán)路,可以顯著減輕焦慮樣行為表現(xiàn)。而在急性束縛應激模型建立的的焦慮樣小鼠中,光遺傳學特異性抑制Glus1-cDLS神經(jīng)環(huán)路時,小鼠的焦慮樣行為未被緩解。這表明Glus1-cDLS環(huán)路可能僅在慢性痛誘導的焦慮樣行為中具有重要的調節(jié)作用。綜上所述,本研究揭示了GluS1-GABAcDLS神經(jīng)環(huán)路參與調控慢性疼痛伴焦慮樣行為。
【學位單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R402;R749.72
【部分圖文】：

圖注：（Ａ）離體腦片電生理記錄Ｓａｌｉｎｅ３Ｗ和ＣＦＡ３Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元動作電位發(fā)放的示意??圖（左）以及統(tǒng)計圖（右）（每組４只小鼠，《?＝?２丨個細胞；ｃｕｒｒｅｎｔ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，?２〇〇）??＝１４．６４，／７＜０．００１）。（Ｂ）離體腦片電生理記錄Ｓａｌｉｎｅ３Ｗ和ＣＦＡ３Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元閾??電流的統(tǒng)計圖（每組４只小鼠，／ｊ?＝?２１個細胞；加＝５．８５４，／？＜０．００丨）。（Ｃ）離體腦片電??生理記錄Ｓａｌｉｎｅ４ｈ，?ＣＦＡ４ｈ小鼠Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元動作電位發(fā)放的示意圖（左）和統(tǒng)計圖（右）??（每組３只小鼠，《＝?１５個細胞；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，廠（５，丨４。）?＝?０．４１６１，ｐ?＝?０．８３６９）。??（Ｄ）離體腦片電生理記錄Ｓａｌｉｎｅ４ｈ，?ＣＦＡ４ｈ小鼠Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元的閾電流統(tǒng)計圖（每組３??只小鼠，ｎ＝?１５個細胞；知＝１．９０１，ｐ?＝?０．０６７７）。（Ｅ）離體腦片電生理記錄Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ，??ＣＦＡ?１Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元動作電位發(fā)放的示意圖（左）和統(tǒng)計圖（右）（Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ組為４??只小鼠，《＝?１８個細胞，ＣＦＡ?１Ｗ組為４只小鼠，《＝?１４個細胞；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，??／＾，１５〇）?＝?８．１９７，／７＜０．００丨）。（Ｆ）離體腦片電生理記錄Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ，?ＣＦＡ１Ｗ小鼠Ｇｌｕｓｌ神??經(jīng)元的閾電流統(tǒng)計圖（Ｓａｌｉｎｅ?１Ｗ組為４只小鼠，《＝?１８個細胞，ＣＦＡ?１Ｗ組為４只小鼠，??３９??

（Ｄ），（Ｆ）］。??３．?２．?３光遺傳操縱Ｓ１ＨＬ５谷氨酸能神經(jīng)元調控小鼠焦慮樣行為??基于以上結果，本研宄選擇對Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元進行光遺傳學操控來探宄Ｇｌｕｓｌ神??經(jīng)元活性變化與慢性痛伴焦慮樣行為之間的關系。首先，我們在實驗??組小鼠的Ｓ１ＨＬ５微量注射ＡＡＶ－ＤＩＯ－ｅＮｐＨＲ３．０－ＥＹＦＰ，對照組小鼠注射ＡＡＶ－ＤＩＯ－??ＥＹＦＰ，兩周后，將光纖埋置在Ｓ１ＨＬ５?（圖１．３Ａ）。病毒表達三周后，我們在ＣＦＡ??３Ｗ實驗組小鼠上給予持續(xù)５９４?ｎｍ的黃光抑制ＧｌｕＳ１，發(fā)現(xiàn)ＣＦＡ?３Ｗ小鼠進入曠場??中央?yún)^(qū)域和十字高架開放臂的時間顯著增加（圖１．３?Ｂ－Ｄ）。但是光抑制Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)??元活性對ＣＦＡ３Ｗ小鼠機械痛閾沒有影響（圖１．３Ｅ）。除此之外，在Ｑ／ＭＫ／／－Ｏｅ實??驗組小鼠Ｓ１ＨＬ５注射ＡＡＶ－Ｄ丨０－ＣｈＲ２－ｍＣｈｅｒｒｙ，對照組小鼠注射ＡＡＶ－ＤＩＯ－??ｍＣｈｅｒｒｙ，病毒表達三周后，光激活Ｓ１ＨＬ５，發(fā)現(xiàn)正常小鼠產(chǎn)生焦慮樣的行為（圖??１．４Ａ－Ｄ）。同時光激活小鼠Ｓ１ＨＬ５，可以產(chǎn)生明顯的機械痛閾降低的現(xiàn)象（圖１．４??Ｅ）。以上實驗結果表明，慢性痛伴焦慮樣小鼠Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元興奮性升高，通過操縱??Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元活性可以調節(jié)小鼠焦慮樣行為。??Ａ?Ｂ?Ｃ??￣￣

??圖１．３光抑制ＣＦＡ?３Ｗ小鼠Ｓ１ＨＬ５谷氨酸能神經(jīng)元產(chǎn)生抗焦慮效果。??圖注：（Ａ）抑制性光遺傳病毒注射和光纖埋置模式圖。（Ｂ）ＣａＭ尺／／－Ｃｒｅ小鼠Ｓ１ＨＬ５抑制病毒??ｅＮｐＨＲ?３．０表達示意圖，比例尺：２００?ｎｍ。（Ｃ）對ＣａＭＡ：／／－Ｃｒｅ小鼠Ｓ１ＨＬ５腦片表達有??ｅＮｐＨＲ３．０－ＥＹＦＰ的谷氨酸能神經(jīng)元給予黃光刺激可以壓抑由去極化電流誘發(fā)的動作??電位發(fā)放。（Ｄ）黃光抑制Ｇｌｕｓｌ神經(jīng)元對ＣＦＡ３ＷＣａＭ尺／／－Ｏｅ小鼠在ＯＦＴ和ＥＰＭＴ中的??行為學表現(xiàn)的影響（每組?１２只小鼠；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，?ＯＦＴ，?Ｆ（ｉ，２２＞＝?８．９４２，?／？＝??０．００６７；?ＥＰＭＴ，Ｆ（１，２２）＝?１８．８５，ｐ?＝?０．０００３）。（Ｅ）黃光抑制Ｓ１ＨＬ５谷氨酸能神經(jīng)元對ＣＦＡ??３Ｗ?Ｃ＜２Ａ／Ａ７７－０小鼠機械痛閾的影響（每組６只小鼠；ｔｉｍｅ?ｘ?ｇｒｏｕｐ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，斤，ｉ〇）＝??０．５３３２，?ｐ?＝?０．４８２０）。所有數(shù)據(jù)均以平均值士標準差表示。＊Ｖ＜?０．０１，?＊＊Ｖ＜?０．００１；??ｎ．ｓ．，沒有顯著性差異［Ｔｗｏ－ｗａｙ?ｒｅｐｅａｔｅｄ?ｍｅａｓｕｒｅｓ?（ＲＭ）ＡＮＯＶＡ?ｗｉｔｈ?Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ?戶〇幻??ｈｏｃ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｆｏｒ?（Ｄ）
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本文編號：2845991