【摘要】：研究背景及目的膠質瘤是中樞神經系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤,預后較差,對國家造成了巨大的經濟和社會負擔。即使相同組織學類型和級別的腫瘤、給予相同的治療方案預后可能仍存在著較大差異。在以往組織病理學特征的基礎上,增加分子病理學信息,有助于膠質瘤更加精確地分類。雖然MRI是包括膠質瘤在內的腦腫瘤的基本檢查方法,但膠質瘤MR影像表現(xiàn)多樣,有時難以與其他腦腫瘤或病變進行鑒別。甚至不同類型、級別的膠質瘤也會出現(xiàn)相似的MR影像表現(xiàn)、難以鑒別。另外,常規(guī)MRI的傳統(tǒng)解讀方法在膠質瘤分子標記物評估方面也存在較多的困難。膠質瘤以手術治療為主,術前精準的診斷評估,包括與其他腦腫瘤準確鑒別、膠質瘤組織學類型區(qū)分、分子標記物評估等有助于個體化治療方案的制定及療效預測。影像組學和深度學習的方法能夠更加深入地挖掘影像學信息、揭示腫瘤的病理生理學基礎,因此,通過這兩種方法對MR圖像進行分析,可能有助于進一步提高膠質術前精準診斷評估的水平。在膠質瘤和其他腫瘤鑒別方面,幕上單發(fā)腦轉移瘤和膠質母細胞瘤的影像鑒別是一個難點,兩者的MRI具有相似的表現(xiàn)。由于膠質瘤和腦轉移瘤的處理方案存在一些差異,尤其是對于既往沒有腫瘤病史的患者,鑒別兩種腫瘤具有重要價值。研究發(fā)現(xiàn),膠質母細胞瘤在MR強化病灶周圍水腫區(qū)常有腫瘤細胞浸潤及腫瘤血管生成,而轉移瘤MRI強化灶周圍水腫區(qū)無腫瘤細胞浸潤及腫瘤血管生成,所以,利用影像組學方法提取MR增強圖像中強化周圍水腫區(qū)的特征,有可能對兩種腫瘤有較好的鑒別價值。而對于小腦高級別膠質瘤,除了轉移瘤需要鑒別以外,由于血管母細胞瘤的MR表現(xiàn)多樣、診療方案與其存在差異,所以,該腫瘤也是需要與高級別膠質瘤鑒別的一種腫瘤。膠質母細胞瘤惡性度高,并且發(fā)病率占膠質瘤總數(shù)的一半左右。EGFR基因擴增和突變是膠質母細胞瘤最常見的基因改變,EGFR基因擴增狀態(tài)對膠質母細胞瘤治療方法的選擇及預后具有重要影響。由于EGFR基因擴增與膠質母細胞瘤的細胞增殖、侵襲及血管生成等事件有關,利用影像組學的方法分析瘤區(qū)的MR影像有可能深入挖掘出與這些事件相關的特征,實現(xiàn)對EGFR基因擴增狀態(tài)的預測。少枝膠質細胞瘤的預后相對較好,對于較低級別膠質瘤,進一步評估是少枝膠質細胞瘤還是其他類型膠質瘤具有重要的臨床意義。染色體1p/19q聯(lián)合缺失是少枝膠質細胞瘤的分子標記物,對診斷少枝膠質細胞瘤、鑒別其他膠質瘤及評估預后具有重要價值�；谏疃染矸e神經網絡的深度學習方法在其他圖像分類中的優(yōu)秀表現(xiàn),利用深度卷積神經網絡對染色體1p/19q聯(lián)合缺失和無染色體1p/19q聯(lián)合缺失的兩類腫瘤MR圖像數(shù)據進行建模、分類預測可能會得到較好的結果。目前,利用提取的特征建立模型或分類器通常被認為是影像組學研究的最后一個流程,但是建立的模型或分類器的結果并不總是令人滿意的,如何進一步提升模型或分類器的表現(xiàn)是臨床應用的一個需求。由于建立模型或分類器的算法有很多,各種算法的表現(xiàn)可能存在一定的差異,聯(lián)合使用多個模型或分類器,類似于臨床上多學科專家會診模式,是否會得到更好的結果也是值得我們研究的一個內容。深度學習通常需要大量帶有標記的訓練數(shù)據,這對于醫(yī)學圖像來說較為困難。利用大規(guī)模圖像數(shù)據訓練得到的深度神經網絡模型進行遷移學習,在皮膚癌分類、X線骨折診斷等方面均取得了較好的結果。這種遷移學習方法是否可以對膠質瘤分子標記物的預測得到同樣的效果是我們所期待的。目前,影像組學研究提取的特征或建立的模型主要是疾病或分類結果特異的,每個研究使用的特征、建立的模型可能都存在一定差異,而且影像組學多為常見病和多發(fā)病的研究。影像組學的特征及模型是否具有不同疾病或不同分類結果間的泛化性以及影像組學如何應用于少見病和罕見病均有待于進一步研究。最后,無論是影像組學還是深度學習,它們都不是萬能的,在使用過程中需要醫(yī)生的積極參與。因此,本研究將使用影像組學或深度學習的方法對幕上單發(fā)轉移瘤和膠質母細胞瘤進行鑒別(實驗一)、對小腦高級別膠質瘤和血管母細胞瘤鑒別(實驗二)、對膠質母細胞瘤EGFR基因擴增狀態(tài)進行預測(實驗三)、對較低級別膠質瘤染色體1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)進行預測(實驗四)。并且,在研究中我們將探索聯(lián)合使用多分類器的價值(實驗一)、針對罕見病借用影像組學模型的可行性(實驗二)、使用深度神經網絡遷移學習對膠質瘤分子標記物預測的價值(實驗四)、探索后續(xù)人工分析的應用和價值(實驗四)。材料和方法實驗一:納入術前行顱腦MR平掃及增強檢查的180例經常規(guī)病理學確診的幕上單發(fā)腦腫瘤患者(腦轉移瘤90例,膠質母細胞瘤90例),數(shù)據按8:2隨機分組至訓練集和測試集。提取腫瘤強化周圍水腫區(qū)的定量影像組學特征,經過特征篩選及處理后,建立5個分類器,進一步通過使用相同權重投票及不同權重邏輯回歸分析的方法聯(lián)合使用這些分類器。分析單個分類器及聯(lián)合使用分類器對幕上單發(fā)腦轉移瘤和膠質母細胞瘤的鑒別能力;使用準確度、敏感度、特異度、約登指數(shù)評估單個分類器及聯(lián)合使用這些分類器的表現(xiàn)。實驗二:納入術前行顱腦MR平掃及增強掃描的30例經病理確診的小腦高級別膠質瘤和血管母細胞瘤的患者(高級別膠質瘤15例,血管母細胞瘤15例),借用已建立的鑒別膠質母細胞瘤和毛細胞型星形細胞瘤的影像組學模型(GBM-PA模型)對本研究中納入的高級別膠質瘤和血管母細胞瘤進行鑒別;同時,根據高級別膠質瘤與轉移瘤的強化模式相似的病理學基礎,納入15例小腦單發(fā)轉移瘤的病例進行驗證,使用同樣模型對轉移瘤和血管母細胞瘤進行鑒別。對模型中的膠質母細胞瘤分別使用高級別膠質瘤和轉移瘤進行標簽置換,對模型中的毛細胞型星形細胞瘤使用血管母細胞瘤進行標簽置換。以準確度、敏感度、特異度作為評價借用模型對小腦高級別膠質瘤和血管母細胞瘤鑒別的能力。實驗三:納入術前行顱腦MR平掃及增強掃描的50例經常規(guī)病理學確診GBM并行分子病理學EGFR基因擴增狀態(tài)檢測的患者,按約7:3比例隨機分組至訓練集和測試集,高通量提取MR增強圖像中瘤區(qū)的影像組學特征。根據特征穩(wěn)定性(依據組內相關系數(shù)(Intraclass correlation efficient,ICC)值)及Lasso回歸等算法對訓練集數(shù)據進行特征篩選,使用篩選后的特征建立邏輯回歸模型、支持向量機模型及神經網絡模型,以模型在訓練集及測試集的受試者工作曲線(ROC曲線)下面積(AUC)作為模型評價標準。實驗四:納入術前行顱腦磁共振平掃的140例經常規(guī)病理學確診為較低級別膠質瘤,并行分子病理學檢測染色體1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)的患者,獲取腫瘤T2W圖像712幅,按約8:1:1比例隨機分為訓練數(shù)據、驗證數(shù)據及測試數(shù)據。使用訓練集圖像及數(shù)據擴增方法重新訓練GoogleNet Inception v3深度卷積神經網絡的頂層。迭代次數(shù)為5000次,初始學習率0.01。使用159例TCIA公共數(shù)據集病例作為外部測試數(shù)據。為進一步提高病例的預測準確度,對測試數(shù)據中預測錯誤病例的腫瘤位置特征進行簡單的人工分析,對人工分析提取的共性特征通過相應的TCIA外部測試數(shù)據進行驗證。實驗結果實驗一:每個腫瘤共提取271個特征,經過特征篩選保留8個特征。在訓練集中,5個分類器的準確度為0.67-0.80,敏感度0.60～0.82,特異度0.63～0.86,約登指數(shù)為0.34～0.60;測試集中5個分類器的準確度為0.61～0.69,敏感度0.39-0.72,特異度0.50～0.83,約登指數(shù)為0.22～0.39。通過相同權重投票的方法,訓練集中5個分類器聯(lián)合后的準確度為0.73,敏感度0.76,特異度0.69,約登指數(shù)為0.45,測試集中5個分類器聯(lián)合后的準確度為0.61,敏感度0.56,特異度0.67,約登指數(shù)為0.23。訓練集中,對于5個分類器預測結果一致的病例,分類器鑒別準確度為0.86,敏感度0.80,特異度0.91,約登指數(shù)為0.71;測試集中相應準確度為0.77,敏感度0.75,特異度0.78,約登指數(shù)0.53。使用不同權重,聯(lián)合使用5個分類器的總體表現(xiàn)并不突出。實驗二:借用模型對小腦高級別膠質瘤和血管母細胞瘤鑒別的準確度為0.73,敏感度1.0,特異度0.47。作為對照驗證,借用模型對轉移瘤和血管母細胞瘤的鑒別得到了相同的結果。實驗三:共提取腫瘤區(qū)MR影像組學特征102個,經特征篩選保留3個特征,包括一個形態(tài)學特征original_shape_SurfaceVolumeRatio,一個灰度共生矩陣特征original_glcm_MaximumProbability 和 一 個 灰 度 相 關 矩 陣 特 征original_gldm_LargeDependenceHighGrayLevelEmphasis。邏輯回歸模型、支持向量機模型及神經網絡模型在訓練集的AUC值分別為0.85,0.84和0.84,在測試集的AUC 值分別為 0.84,0.84,0.82。實驗四:基于深度卷積神經網絡學習,訓練數(shù)據、驗證數(shù)據、測試數(shù)據、外部TCIA測試數(shù)據的準確度分別為0.94、0.68、0.77和0.73。測試數(shù)據中預測錯誤的14個病例(15幅圖像)中有3例腫瘤主要位于皮層下,均為無染色體1p/19q聯(lián)合缺失而誤判為染色體1p/19q聯(lián)合缺失病例,TCIA外部測試數(shù)據中14例誤判為染色體1p/19q聯(lián)合缺失的病例中有5例腫瘤主要位于皮層下。結合腫瘤位置分析,測試集和TCIA外部測試集的準確度達0.81和0.75。結論綜述所述,我們研究顯示:(1)使用強化周圍水腫區(qū)的8個影像組學特征鑒別幕上單發(fā)轉移瘤和膠質母細胞瘤具有一定的價值。聯(lián)合使用多個分類器,能夠帶來額外的鑒別診斷益處,尤其是當多個分類器表現(xiàn)一致的時候,對兩種腫瘤的鑒別能力有進一步提升。(2)借用GBM-PA模型對小腦高級別膠質瘤和血管母細胞瘤的鑒別具有可行性,提示影像組學特征或模型具有泛化性。(3)使用膠質母細胞瘤MR增強圖像中瘤區(qū)的3個特征預測EGFR基因擴增狀態(tài)具有較好的價值。(4)使用GoogleNetinception-v3深度卷積神經網絡對預測顱內較低級別膠質瘤染色體1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)具有較好的預測價值,結合人工分析有助于進一步提高對病例的預測準確性。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R739.41;R445.2
【圖文】：

感興趣區(qū)（ｒｅｇｉｏｎ邋ｏｆ邋ｉｎｔｅｒｅｓｔ，邋ＲＯＩ）的選擇和繪制依據以下方案：選擇皮質下逡逑水腫區(qū)的最大層面，距腫瘤強化緣外延３－４ｍｍ（避免橫向部分體積效應［７１］），平行逡逑強化區(qū)外緣繪制條帶狀ＲＯＩ，寬度約５ｍｍ，邋ＲＯＩ內無明顯血管。圖２．２為本研究逡逑的工作流程。所有腫瘤的特征均由一位放射科醫(yī)師（８年放射科工作經驗）提取，逡逑然后在整組數(shù)據中隨機抽取的２０例（１０例轉移瘤，１０例膠質母細胞瘤）由另一名放逡逑８逡逑

增強ＭＲ軸位圖像；圖Ｂ，強化周圍水腫區(qū)ＲＯＩ勾畫；圖Ｃ，恃征提��；逡逑圖Ｄ，特征篩選；圖Ｅ，建立多個分類器；圖Ｆ，聯(lián)合使用分類器。逡逑２．２．４特征篩選逡逑首先，通過計算上述兩位醫(yī)師提取特征的組內相關系數(shù)（Ｉｎｔｒａｃｌａｓｓ邋ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ逡逑ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，ＩＣＣ）來評估特征的穩(wěn)定性，以ＩＣＣ值彡０．７５作為特征較為穩(wěn)定的標逡逑準［８６，邋８７］。逡逑為進一步降低使用不同ＭＲ掃描儀的影響，通過Ｃｏｍｂａｔ方法進一步對全部數(shù)逡逑據中ＩＣＣ值彡０．７５的特征進行去批次化處理［８８，邋８９］。逡逑最后，通過Ｂｏｍｔａ算法對訓練集數(shù)據保留并處理后的特征進行進一步篩選。逡逑Ｂｏｍｔａ算法是基于隨機森林分類算法構建的封裝式特征選擇方法。它探索變量的逡逑所有可能子集，最后通過比較原始變量的重要性和隨機獲得的重要性來選擇最重逡逑

在測試集中敏感度也存在這種趨勢。因此，當５個分類器診斷一致時（５Ａ逡逑模式），這些病例的診斷結杲最好；當５個分類器結果為３－２Ａ模式時，這些病例逡逑的診斷結果最差（圖２．４？２．７）。５Ａ、４－１Ａ和３－２Ａ時訓練集（測試集）準確度為分逡逑別為邋０．８６邋（０．７７）、０．７６邋（０．６２）和邋０．４１邋（０．１７），敏感度分別為邋０．８０邋（０．７５）、０．８２逡逑（０．５０）和邋０．６０邋（０．２５），特異度分別為邋０．９１邋（０．７８）、０．７０邋（０．７１）和邋０．２４邋（０．００），逡逑約登指數(shù)分別為邋0＿７１邋（０．５３）、０．５２邋（０．２１）和－０．１６邋（－０．７５）。逡逑１３逡逑

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本文編號：2786806