發(fā)布時間：2020-07-29 10:53

【摘要】：膿毒血癥是由細菌感染或者細菌感染釋放的內(nèi)毒素導(dǎo)致的多器官功能障礙和全身性系統(tǒng)反應(yīng)綜合征,在膿毒性休克期間,心臟是最容易受累的器官之一。膿毒癥性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SIC)是一種與感染相關(guān)的心血管疾病。研究表明,臨床上至少有50%的膿毒性休克患者被診斷為膿毒癥性心肌病,這是由心肌功能障礙引起的,預(yù)示著膿毒癥性心肌病的預(yù)后不良。目前對大腸桿菌和LPS(脂多糖Lipopolysaccharide)誘導(dǎo)的心肌功能障礙的具體機制知之甚少,而且由于其與膿毒癥自身的因素混雜在一起,導(dǎo)致臨床上對膿毒癥性心肌病患者的治療效果甚微。為了更好地研究膿毒血癥心肌損傷病程發(fā)展過程中免疫細胞的作用機制,課題組進行了大量藥物篩選,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能有效抑制小鼠及斑馬魚膿毒癥性心肌病模型的心肌損傷情況。本課題通過研究膿毒癥性心肌病中,小鼠及斑馬魚心臟的病理變化、心肌細胞的種類和形態(tài)變化、以及心肌細胞內(nèi)關(guān)鍵蛋白轉(zhuǎn)位后產(chǎn)生相關(guān)細胞因子等變化,初步探討二甲雙胍對膿毒癥性心肌病的保護作用機制,為后續(xù)膿毒癥性心肌病的預(yù)防和治療提供新的思緒。(1)膿毒血癥模型組:選擇8周齡雌性C57BL/6J小鼠,在小鼠右下腹部腹腔緩慢注射1m L(1.3×108 CFUs/m L)致死劑量菌;(2)二甲雙胍預(yù)適應(yīng)保護組(In P):在小鼠右下腹部腹腔緩慢注射1μg/100μL二甲雙胍,間隔2h進行腹腔緩慢注射1m L(1.3×108 CFUs/m L)致死劑量菌;(3)二甲雙胍單獨作用組:在小鼠右下腹部腹腔緩慢注射1μg/100μL二甲雙胍2h;(4)斑馬魚采用LPS浸泡法,其它步驟同上。結(jié)論,二甲雙胍刺激心肌細胞時,細胞漿內(nèi)PKC?通過轉(zhuǎn)位至細胞膜并結(jié)合Caveolin-3,抑制MAPK/JNK信號通路,通過降低凋亡信號Bcl-2/Bax蛋白比例,抑制細胞凋亡,保護心肌細胞。同時,在線粒體中,通過調(diào)節(jié)PKC?與IRF4形成復(fù)合物,并可能通過釋放抗炎因子IL-10,TGF-β,發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)作用,從而抑制膿毒癥性心肌病的發(fā)生發(fā)展。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R459.7;R542.2
【圖文】：

防御病原體入侵的第一道防線。TLR 是單通 I 型跨膜蛋白，其特征在于細胞外多個富含亮氨酸的重復(fù)序列（Leucine-rich repeats, LRRs）和細胞內(nèi)單個 Toll/白細胞介素-1 受體（Toll/interleukin-1 receptor, TIR）結(jié)構(gòu)域，其與白介素-1 受體家族成員的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域同源，指導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，從而誘導(dǎo)促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。在小鼠和人類中共發(fā)現(xiàn) 13 個 TLRs 的旁系同源物，其中在小鼠中鑒定了 12 個 TLR 家族成員，在人類中鑒定了 10 個[169]。各種 TLR 通過識別不同病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecuLar pattern, PAMP）來檢測不同的病原體（圖 1.1）。研究發(fā)現(xiàn)脂肽和革蘭氏陽性細菌的其他成分與 TLR1 或 TLR6 一起激活TLR2；LPS 可以激活 TLR4；TLR5 識別鞭毛蛋白；TLR3 識別 poly I：C 和雙鏈 RNA（dsRNA）類似物；TLR9 識別未甲基化的 DNA 和 CpG-寡脫氧核苷酸（CpG-DNA）；單鏈 RNA 及其合成類似物可以激活 TLR7。TLR8，TLR10（僅存在于人類中）和TLR11-13（僅存在于小鼠中）的配體仍然未知。

TLR信號傳導(dǎo)[170]

Toll樣受體信號通路[171]

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本文編號：2773868