發(fā)布時(shí)間：2020-05-17 15:52

【摘要】：第一部分 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在進(jìn)展期食管癌放化療療效評(píng)估中的應(yīng)用研究研究背景食管癌是中國第四大常見癌癥,其五年生存率從15%至40%不等。大部分食管癌患者多采用內(nèi) 鏡下黏膜剝離術(shù)(Endoscopic submucosal dissection,ESD)或食管癌根治術(shù)治療。然而,對于不可切除的進(jìn)展期食管癌或因患者無法耐受手術(shù)的食管癌患者,臨床上優(yōu)先考慮同步放化療治療(Chemoradiotherapy,CRT)。CRT延長了許多食管癌患者的生存期,但仍有部分患者不能受益,這取決于患者對CRT治療的反應(yīng)即腫瘤的放化療敏感性。此外,CRT引起的副作用包括骨髓抑制、食管炎、心包炎和肺炎等也不可忽視。因此,臨床上需要一種有效的方法來評(píng)估和預(yù)測食管癌患者放化療治療的療效。傳統(tǒng)的影像學(xué)成像方法包括X射線鋇餐造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),已廣泛的被用來評(píng)估食管癌CRT反應(yīng)。這些成像方法重點(diǎn)關(guān)注于食管癌形態(tài)學(xué)變化,比如食管壁粘膜、腫瘤大小和增強(qiáng)特點(diǎn)等。正電子發(fā)射斷層掃描(Positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)雖可以用于評(píng)價(jià)治療前后腫瘤的體積和代謝狀態(tài)的變化,但因其價(jià)格及檢查較繁瑣等原因并未作為常規(guī)檢查。既往研究表明,功能磁共振成像可作為一種監(jiān)測和預(yù)測食管癌放化療反應(yīng)的潛在方法。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)是近年來用于研究血流灌注及血管通透性的一種功能成像方法。既往較多的研究已經(jīng)探討了DCE-MRI在評(píng)估頭部、頸部、乳腺、口腔、宮頸、直腸等部位惡性腫瘤以及軟組織肉瘤治療療效中的重要價(jià)值。亦有文獻(xiàn)報(bào)道了DCE-MRI應(yīng)用于區(qū)分食管腺癌和鱗癌,評(píng)估食管癌化療反應(yīng),以及用于區(qū)分食管腺癌和正常食管壁。而本研究著重于評(píng)估CRT前和CRT后的DCE-MRI參數(shù)間的差異。研究目的探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振(DCE-MRI)定量參數(shù)在評(píng)估和預(yù)測進(jìn)展期食管癌患者同步放化療療效中的應(yīng)用價(jià)值。研究方法回顧性搜集了2014年9月至2016年12月在我院行同步放化療的59例進(jìn)展期食管鱗狀細(xì)胞癌患者。所有患者在CRT前(pre-CRT)及CRT后(post-CRT)4-6周內(nèi)均行食道DCE-MRI檢查。由兩名消化系統(tǒng)影像診斷醫(yī)師將放化療前后的DCE-MRI數(shù)據(jù)處理后得到三種定量參數(shù)(K~(trans),K_(ep)和V_e)。我們依據(jù)食管癌患者治療后的療效將患者分為兩組:完全緩解(complete response,CR)組和非完全緩解組(non-complete response,non-CR)組。分別計(jì)算DCE-MRI定量參數(shù)(K~(trans),V_e和K_(ep))及其在CRT前后的差值(ΔX)及比值(rΔX)。采用配對t檢驗(yàn),分別對CR組和non-CR組進(jìn)行放化療前后的DCE-MRI參數(shù)的比較。采用非配對t檢驗(yàn),對這兩組進(jìn)行DCE-MRI定量參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,得到可用于兩組療效評(píng)估的指標(biāo)。使用受試者工作特性(ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC)來檢驗(yàn)各參數(shù)的診斷效能。研究結(jié)果59名進(jìn)展期食管癌患者中,CR組38例,non-CR組21例。對CR組和non-CR組的臨床一般資料(包括性別、年齡、發(fā)病部位、臨床T分期及N分期)做非配對t檢驗(yàn),結(jié)果顯示臨床T分期在兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床T分期越高的食管癌患者放化療后的療效越差。在接受CRT治療后,CR組患者的K~(trans)和K_(ep)值顯著降低(p0.001),而non-CR組僅K_(ep)值降低(p=0.028)。兩組患者在接受CRT治療后V_e值均升高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CRT治療前,CR組的K~(trans)值明顯高于non-CR組(p=0.047)。CRT治療后,CR組患者的K~(trans)和K_(ep)值顯著低于non-CR組,且CR組的K~(trans)和K_(ep)的變化值(ΔX)和比值(rΔX)均高于non-CRT組。ROC分析表明,rΔK~(trans)在評(píng)估CRT療效中具有較好的價(jià)值(AUC=0.840)。研究結(jié)論DCE-MRI在評(píng)估進(jìn)展期食管癌患者同步放化療療效方面有較大的應(yīng)用價(jià)值,表現(xiàn)出更好的診斷準(zhǔn)確性及預(yù)測效能。第二部分動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI直方圖分析在進(jìn)展期食管癌放化療療效評(píng)估中的價(jià)值研究研究背景進(jìn)展食管癌具有較高死亡率以及較低5年生存率,食管癌根治術(shù)是進(jìn)展期食管癌的主要治療方案。然而,對于那些因身體狀況不佳或食管癌TNM分期太晚而無法接受手術(shù)的患者,通常無法從食管癌根治術(shù)中獲益。而同步放化療(Chemoradiotherapy,CRT)可作為一種能夠替代食管癌根治術(shù)并延長患者生存期的可選方案。但是少數(shù)患者并不能從CRT中獲益卻承受放化療不可避免的副作用包括骨髓抑制、食管炎、心包炎和肺炎等。因此,治療前預(yù)測CRT反應(yīng)以及治療后療效評(píng)估對于識(shí)別哪些患者可以從CRT中獲益從而避免不必要的不良事件是非常重要的。常規(guī)磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)檢查關(guān)注的重點(diǎn)是形態(tài)學(xué)變化,僅能提供很少的功能學(xué)信息。而且,腫瘤發(fā)生形態(tài)學(xué)變化要晚于生物學(xué)變化。因此,功能成像在CRT反應(yīng)預(yù)測以及療效評(píng)估中顯得尤為重要。動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MR成像(Dynamic contrast-enhanced MR imaging,DCE-MRI)作為一種功能性MR成像方式,已被證明可用于評(píng)價(jià)血管灌注和內(nèi)皮通透性,用于監(jiān)測和預(yù)測放化療反應(yīng)。在既往的研究中,DCE-MRI定量參數(shù)一般采用基于局部感興趣區(qū)域(regional regions of interest,ROI)的平均值或中位值。然而,平均值和中位值對腫瘤內(nèi)部微小變化及治療效果并不總是很敏感,而且可能忽略了與放化療相關(guān)的腫瘤異質(zhì)性。而基于整個(gè)病灶的MRI直方圖分析可在遺傳、細(xì)胞和分子水平上提供更為準(zhǔn)確的腫瘤異質(zhì)性標(biāo)志物。與基于病灶局部的ROI方法相比,研究整個(gè)病灶ROI的直方圖方析所引起的觀察者間偏差較小。既往研究探討了腫瘤的異質(zhì)性分析應(yīng)用于病變鑒別診斷、可重復(fù)性分析、鑒別腫瘤組織學(xué)分級(jí)、評(píng)估腫瘤侵襲性、評(píng)估和預(yù)測腫瘤治療反應(yīng)方面的重要潛在應(yīng)用價(jià)值。此外,異質(zhì)性分析可以更好地發(fā)現(xiàn)可能影響治療計(jì)劃和監(jiān)測治療反應(yīng)的腫瘤特征�；谙袼胤植嫉闹狈綀D分析可以提供腫瘤異質(zhì)性和個(gè)體化治療的定量信息。研究目的本研究采用DCE-MRI直方圖分析得到能反映腫瘤異質(zhì)性的定量參數(shù),用于預(yù)測和評(píng)估接受同步放化療的進(jìn)展期食管鱗癌患者的治療療效。研究方法對我院2014年9月至2017年3月經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理證實(shí)的72例接受同步放化療的進(jìn)展期食管癌患者的DCE-MRI圖像進(jìn)行回顧性分析。我們依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)將食管癌患者分為兩組:完全緩解組(CR組,43例)和非完全緩解組(non-CR組,29例)。由兩名消化系統(tǒng)影像診斷醫(yī)師將放化療前后的DCE-MRI數(shù)據(jù)處理后得到三種定量參數(shù)(K~(trans)、K_（ep）和V_e)及其直方圖參數(shù)(10~(th)百分位數(shù)值、90~(th)百分位數(shù)值、median,mean,standard deviation[SD],skewness和kurtosis)。采用配對t檢驗(yàn),分別對CR組及non-CR組進(jìn)行治療前后直方圖參數(shù)比較。采用非配對t檢驗(yàn),對這兩組進(jìn)行DCE-MRI定量參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。使用受試者工作特性(ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC)來檢驗(yàn)各參數(shù)的診斷效能。研究結(jié)果兩組患者的臨床指標(biāo)經(jīng)非配對t檢驗(yàn)分析顯示性別、平均年齡、部位、臨床T分期及N分期在兩組患者間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。放化療后CR組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)變化如下:K~(trans)的median、mean、SD、10~(th)及90~(th)百分?jǐn)?shù)值明顯降低,K_（ep）的median、mean及10~(th)百分位數(shù)值明顯降低,V_e的10~(th)百分位數(shù)值明顯降低,V_e的skewness顯著升高。Non-CR組中,K_（ep）的median、mean、10~(th)及90~(th)百分?jǐn)?shù)值也有顯著差異。放化療后non-CR組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)變化如下:K_（ep）的median、mean、10~(th)及90~(th)百分位數(shù)值明顯降低,V_e的kurtosis顯著降低。放化療前CR組pre-K~(trans)的median、mean、10~(th)及90~(th)百分?jǐn)?shù)值及V_e的10~(th)百分位數(shù)值明顯高于non-CR組,而CR組V_e的skewness和kurtosis明顯低于non-CR組。放化療后CR組post-K~(trans)值的kurtosis明顯低于non-CR組。K~(trans)值的直方圖顯示放化療后CR患者由寬型向窄型轉(zhuǎn)變,SD降低,而non-CR患者由寬型向窄型轉(zhuǎn)變。直方圖分析顯示CRT后CR組的異質(zhì)性明顯降低。較高的Pre-K~(trans)高以及較低的post-K~(trans)的食管癌患者對CRT的治療反應(yīng)較好。Pre-K~(trans)-10~(th)在預(yù)測放化療反應(yīng)方面的診斷效能最高(AUC=0.824,敏感性76.7%,特異性75.9%,cutoff值=0.065)。研究結(jié)論基于DCE-MRI的直方圖分析可以為進(jìn)展期食管癌放化療療效預(yù)測提供準(zhǔn)確、可靠的依據(jù),以便為臨床優(yōu)化治療方案及預(yù)后判斷提供準(zhǔn)確的放化療前評(píng)估手段。第三部分動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI直方圖分析在預(yù)測進(jìn)展期食管癌放化療后無進(jìn)展生存期中的應(yīng)用研究研究背景對于一些不能接受食管根治術(shù)的晚期食管鱗癌患者來說,放化療治療(Chemoradiotherapy,CRT)是一種有意義的替代治療方法。盡管許多患者可以從放化療中獲益,但在治療過程中患者可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的副作用或疾病進(jìn)展�；颊邔Ψ呕煹姆磻�(yīng)不同取決于治療相關(guān)毒副作用和獲益的權(quán)重。因此,臨床上需要有效的生物標(biāo)志物來預(yù)測治療療效和預(yù)后,如無進(jìn)展生存率(progression-free survival,PFS)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)參數(shù)與放化療療效、臨床T期和N期等因素一樣都可用于患者的生存分析。近年來,DCE-MRI作為一種功能性的磁共振成像方式,在監(jiān)測腫瘤對治療的反應(yīng)和預(yù)測生存期方面有著諸多文獻(xiàn)研究報(bào)道。既往關(guān)于DCE-MRI文獻(xiàn)多應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、直腸癌、宮頸癌和多發(fā)性骨髓瘤等。DCE-MRI參數(shù)中反映腫瘤微循環(huán)內(nèi)皮通透性的K~(trans)(轉(zhuǎn)移常數(shù)),在既往文獻(xiàn)中已被充分研究。然而,學(xué)者們關(guān)注的是基于局部感興趣區(qū)(regional regions of interest,ROI)的DCE-MRI定量參數(shù)的平均值或中值,而這兩個(gè)值可能對治療后腫瘤內(nèi)部存在的差異或治療效果并不敏感。平均值或中值可能忽略了與治療和生存異質(zhì)性相關(guān)的腫瘤異質(zhì)性。研究腫瘤異質(zhì)性是腫瘤研究的熱點(diǎn),因?yàn)槟[瘤間和腫瘤內(nèi)的差異限制了治療方法的發(fā)展以及對治療反應(yīng)的準(zhǔn)確評(píng)估。受腫瘤ROI影響的基于圖像的參數(shù)是可以用于評(píng)估腫瘤間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。基于整個(gè)腫瘤的ROI較局部ROI的準(zhǔn)確性和可重復(fù)更高。到目前為止,已經(jīng)較多的研究已經(jīng)報(bào)道了基于整個(gè)腫瘤ROI的DCE-MRI參數(shù)直方圖分析的重要潛力。但是,很少有研究探討DCE-MRI直方圖參數(shù)作為一種生物標(biāo)志物在預(yù)測進(jìn)展期食管鱗癌患者放化療后的PFS的應(yīng)用。研究目的本研究采用DCE-MRI直方圖分析得到能反映腫瘤異質(zhì)性的定量參數(shù),用于預(yù)測接受同步放化療的進(jìn)展期食管鱗癌患者的無進(jìn)展生存期。研究方法對我院2013年06月至2017年06月經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理證實(shí)的134例接受同步放化療的進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行無進(jìn)展生存期的隨訪以及DCE-MRI圖像的回顧性分析。我們將進(jìn)展期食管癌患者分為兩組:反應(yīng)不良組(PFS12個(gè)月,69例)和反應(yīng)良好組(PFS12個(gè)月,65例)。由兩名消化系統(tǒng)影像診斷醫(yī)師將放化療前的DCE-MRI數(shù)據(jù)處理后得到三種定量參數(shù)(K~(trans)、K_（ep）和V_e)及其直方圖參數(shù)(10~(th)百分位數(shù)值、90~(th)百分位數(shù)值、median,mean,standard deviation[SD],skewness和kurtosis)。采用非配對t檢驗(yàn),對這兩組進(jìn)行DCE-MRI定量參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。PFS生存期分析采用Kaplan-Meier以及Cox回歸。最后,計(jì)算接受放化療治療的進(jìn)展期食管癌患者的一年及兩年的無進(jìn)展生存率。兩組患者的臨床指標(biāo)經(jīng)非配對t檢驗(yàn)分析顯示放化療療效、臨床T分期及N分期在兩組患者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者的DCE-MRI參數(shù)經(jīng)非配對t檢驗(yàn)分子后有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)如下:K~(trans)的median、mean、kurtosis、10~(th)及90~(th)百分?jǐn)?shù)值,V_e的kurtosis值。反應(yīng)良好組的K~(trans)直方圖參數(shù)median、mean、10~(th)及90~(th)百分?jǐn)?shù)值明顯高于反應(yīng)不良組;反應(yīng)良好組的K~(trans)及V_e直方圖參數(shù)kurtosis值明顯低于反應(yīng)不良組。我們采用X-tile確定DCE-MRI直方圖最佳閾值。而后將臨床指標(biāo)及DCE-MRI直方圖參數(shù)采用Cox回歸確定預(yù)測無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。年齡60歲、放化療療效為非CR、K~(trans)-10~(th)0.13min~(-1)均為PFS12個(gè)月的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。一年及兩年無進(jìn)展生存率分別為48.5%及20.1%。研究結(jié)論基于DCE-MRI的直方圖分析可以預(yù)測接受放化療治療的進(jìn)展期食管癌患者的無進(jìn)展生存期,以便為臨床優(yōu)化治療方案及預(yù)后判斷提供準(zhǔn)確的放化療前評(píng)估手段。
【圖文】：

圖 1：56 歲男性，胸上段食管癌，放化療療效為 CR。1a、1e 為 MRI 增強(qiáng)圖像，1b、1f 為Ktrans偽彩圖，1c、1g 為 Kep偽彩圖，1d、1h 為 Ve偽彩圖。1a-d 為放化療前，腫瘤明顯強(qiáng)化，，Ktrans值為 0.844 min-1，Kep值為 1.612 min-1，Ve值為 0.589。1e-h 為放化療后，腫瘤明顯縮小，Ktrans值為 0.235 min-1，Kep值為 0.667 min-1，Ve值為 0.204。

圖 2：70 歲男性，胸中段食管癌，放化療療效為 SD。2a、2e 為 MRI 增強(qiáng)圖像，2b、2f 為Ktrans偽彩圖，2c、2g 為 Kep偽彩圖，2d、2h 為 Ve偽彩圖。2a-d 為放化療前，腫瘤不均勻強(qiáng)化，Ktrans值為 0.430 min-1，Kep值為 1.742 min-1，Ve值為 0.227。2e-h 為放化療后，腫瘤大小變化不大，但強(qiáng)化明顯，Ktrans值為 0.598 min-1，Kep值為 1.129min-1，Ve值為 0.654。CR 和 non-CR 組之間的 DCE-MRI 各參數(shù)的比較詳見表 3。CRT 治療前，
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R445.2;R735.1

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本文編號(hào)：2668806