【摘要】：研究背景帕金森病(Parkinson's disease)是最常見的神經退行性疾病之一。臨床上,PD患者除有運動功能障礙外,還常出現(xiàn)多種非運動性癥狀,包括認知、睡眠、情感及自主神經功能障礙等廣泛癥狀。隨著對PD研究的深入,帕金森病的非運動性癥狀受到的關注逐漸增多,其中認知障礙逐漸成為關注焦點。在未經治療的新診斷的PD中高達18%的患者伴有認知功能的損害。認知功能障礙是癡呆的重要危險因素之一,它嚴重影響患者的生活質量。默認網絡(default mode network,DMN)是一組在靜息狀態(tài)下活動增強、任務狀態(tài)下活動減弱的腦區(qū)。作為一個關鍵的大腦區(qū)域網絡,DMN被認為是與認知高度相關的腦網絡,在靜息狀態(tài)下,大腦的DMN連接狀態(tài)可以預測認知表現(xiàn),DMN的改變與患者認知功能障礙相關。然而,PD中DMN功能異常的原因目前尚不完全清楚,特別是關于多巴胺對DMN的調節(jié)以及對其活動的影響。盡管即往一些研究認為多巴胺能藥物可能對PD患者DMN的完整性和與任務相關的激活具有特殊的影響和劑量依賴性,但是這些實驗研究主要集中在PD患者和健康對照組之間進行對比研究,這樣的研究結果并不能直接客觀地反映由多巴胺能藥物調節(jié)引起的DMN功能的變化。而且現(xiàn)有的關于多巴胺對PD中DMN的調節(jié)作用的研究結果是不一致的,有些甚至是相互沖突的,一些結果顯示出積極的效果,而其他的結果認為它對DMN的完整性具有一定負面影響。因此,在“開”和“關”(即“ON”和“OFF”)狀態(tài)下觀察左旋多巴對PD患者自身服藥前后DMN功能連接的變化可能是闡明多巴胺藥物參與調節(jié)DMN功能連接機制的至關重要的方法。特征向量中心度分析(eigenvector centrality mapping,ECM)是一種特殊類型的基于圖論的分析方法,這種分析方法可以檢測到每一個作為中樞的腦區(qū),這些腦區(qū)與大腦其他區(qū)域有更大的連通性,并且ECM無需預先定義子網絡和腦區(qū)就能有效地探索全腦網絡的功能結構。即往PD相關認知機制的功能磁共振成像研究大多數(shù)都集中于關注DMN等腦網絡的研究。但是,人類大腦網絡是一個有機的復雜的大尺度神經網絡,過去的研究往往局限于片面的、單一的腦網絡,如DMN等,沒有把大腦功能整合起來考慮,且PD人群階段不一,很少人有人針對早期PD進行分析或樣本量比較小等等。如將ECM引入早期PD患者認知功能和腦區(qū)功能強度的相關性研究,通過大尺度神經網絡,著眼于大樣本早期PD,探索認知功能改變的腦功能基礎對理解PD認知損傷的機制具有推動作用。方法實驗一:根據(jù)PD患者服藥前后(即“OFF”或“ON”狀態(tài)),我們對所有患者進行了分組,將24例患者服藥前的狀態(tài)納入PD-drug-off組,服藥后狀態(tài)納入PD-drug-on組,并將36例右利手正常受試者納入HC組。我們使用基于種子點的功能連接(Functional connectivity,FC)分析方法,量化地評價DMN各個重要節(jié)點與全腦其余體素的相互作用關系。我們選擇了 18個主要DMN節(jié)點作為種子點:前、背、腹內側前額葉皮層,額上回,額下回,后頂下小葉,楔前葉,后扣帶回皮質,顳頂交界區(qū),前顳葉,顳上溝,和海馬。相關性功能分析以體素-體素的方式(voxel-wise)通過分別對每個個體種子區(qū)的參考時程與全腦其余體素的時程進行相關分析。采用獨立樣本t檢驗比較PD亞組(PD-drug-off組和PD-drug-on組)與HC組的種子功能連接。采用配對t檢驗比較PD患者服用左旋多巴前后(PD-drug-off組和PD-drug-on組)的種子功能連接。實驗二:我們根據(jù)H-Y分期標準,共有84例早期帕金森病患者納入本研究。采用基于中心度分析(ECM)軟件計算全腦特征向量中心度屬性,ECM通過估計每一個節(jié)點與其他節(jié)點的功能連接數(shù)量及質量來計算這個節(jié)點的特征向量中心度值(Eigenvectorcentrality,EC)。特征向量中心度與各個認知域之間(蒙特利爾認知評估、聽覺詞匯學習測試、線性定位測試、字母數(shù)字排列測試、語義流暢性測試和符號數(shù)字轉化測試)進行線性相關分析。其中年齡、性別被作為無關變量。結果實驗一:與HC組相比,PD-drug-off組DMN中大部分節(jié)點與大腦皮層的FC顯著降低,它包括一些核心的DMN節(jié)點,如內側前額葉皮層,楔前葉,后頂下小葉和顳頂交界區(qū)。內側前額葉皮層(包含前側和背側部分)和小腦、顳下回和顳上回、枕中回和梭狀回的FC明顯下降。楔前葉和小腦、額中回、額下回島蓋部及三角部、頂下小葉及頂上葉、殼核、緣上回以及角回的FC明顯下降。左后頂下小葉與雙側扣帶回、枕中回和楔前葉的FC明顯下降。左顳頂交界區(qū)與雙側小腦、胼胝體、頂下小葉、顳下回、扣帶回中部和楔前葉的FC均有明顯的下降。給藥后,與HC組相比,PD-drug-on組DMN中大部分區(qū)域的FC異常下降得到顯著改善甚至恢復正常水平。PD-drug-on組與PD-drug-off組比較,右額下回、左顳頂交界區(qū)、雙側顳上溝與小腦的FC明顯增強。左后頂下小葉與雙側前扣帶回的FC明顯增強。實驗二:語義流暢性測驗分數(shù)與右枕下葉的EC呈正相關。字母數(shù)字排列測驗分數(shù)與左側舌回,左側梭狀回和左側小腦6區(qū)的EC呈正相關,而與右頂下小葉和右側角回的EC呈負相關。霍普金斯詞語學習測驗即時回憶分數(shù)與雙側額上回、內側額上回及額中回的EC呈正相關�；羝战鹚寡哉Z學習延遲回憶、符號數(shù)字轉化測驗以及蒙特利爾認知評估與腦區(qū)的EC均無相關性。結論綜上所述,我們的研究主要有如下二項意義:(1)DMN的功能連接異常已經存在于無認知損害的PD患者中,通過對PD患者在服用左旋多巴前后進行DMN功能連接的對比研究,我們認為左旋多巴能夠促進無認知損害的PD患者異常的DMN功能連接加強和正�；�,并重組受損DMN的完整性。(2)我們將基于ECM的分析方法首次應用于探索早期PD患者認知功能與腦網絡改變的神經機制,發(fā)現(xiàn)PD患者的認知功能與責任腦區(qū)的功能改變存在顯著相關性,為我們進一步探究PD合并認知功能障礙的神經機制提供新的線索。
【圖文】：

圖２．１以左側ｐＩＰＬ為種子點的ＤＭＮ的ＦＣ連接模式。藍色表示該組間比較，功逡逑能連接下降；紅色則表示組間比較，功能連接升高。逡逑（ａ）與ＨＣ組比較，ＰＤ患者在ＯＦＦ狀態(tài)下，左側ｐＩＰＬ與雙側扣帶回、左中央逡逑旁回、右枕中回和右楔前葉的ＦＣ顯著降低；逡逑（ｂ）給藥后，左側ｐＩＰＬ上述腦區(qū)的ＦＣ異常連接狀態(tài)得到顯著改善，僅與右枕逡逑中葉的ＦＣ輕微下降；逡逑（ｃ）與ＯＦＦ狀態(tài)相比，在ＯＮ狀態(tài)下，左側ｐＩＰＬ與雙側前扣帶回的ＦＣ明顯逡逑增強。逡逑

．逡逑！逡逑Ｉ逡逑圖２．１以左側ｐＩＰＬ為種子點的ＤＭＮ的ＦＣ連接模式。藍色表示該組間比較，功逡逑能連接下降；紅色則表示組間比較，功能連接升高。逡逑（ａ）
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R445.2;R742.5

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本文編號：2613630