【摘要】：應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物設(shè)計(jì)早已是藥物研究中的重要方法之一,而近年來隨著深度學(xué)習(xí)在各個(gè)領(lǐng)域的成功應(yīng)用,將與深度學(xué)習(xí)的相關(guān)框架應(yīng)用在藥物重定位是一個(gè)值得研究的問題。本論文中通過組合深度結(jié)構(gòu)與藥物有關(guān)的各種屬性信息進(jìn)行模式挖掘,期望找到在一些相關(guān)應(yīng)用中的藥物候選物的發(fā)現(xiàn)策略,從而能夠在一定程度上加快藥物重定位的研發(fā)速度。本文的具體內(nèi)容包括以下四個(gè)方面:(1)根據(jù)藥物與靶標(biāo)活性信息、靶標(biāo)蛋白特征信息以及藥物分子結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行活性小分子的推薦算法研究。在這一部分中,首先將基于項(xiàng)目的協(xié)同過濾推薦算法應(yīng)用在活性小分子推薦中,然后利用AEuserbasedCF模型對推薦結(jié)果進(jìn)行提升。在AEuserbasedCF模型中,首先將深度學(xué)習(xí)中的AE模型應(yīng)用在靶標(biāo)蛋白特征信息的降維中,然后把降維后的數(shù)據(jù)加入到基于用戶的協(xié)同過濾推薦算法中,通過與之前沒有加入降維信息的普通UserbasedCF對比發(fā)現(xiàn)其推薦精度有了顯著提高;之后提出HybridSimCF模型重點(diǎn)解決推薦系統(tǒng)中的冷啟動(dòng)問題,具體是通過基于配體特征的方法進(jìn)行改進(jìn),提取藥物分子的2D結(jié)構(gòu)信息并進(jìn)行深度模型的降維處理,然后依據(jù)該數(shù)據(jù)計(jì)算藥物小分子的相似度后,再進(jìn)行活性小分子推薦。(2)根據(jù)藥物與疾病的關(guān)系進(jìn)行深度學(xué)習(xí)的算法研究。將藥物與疾病分別映射為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中二部分網(wǎng)絡(luò)的兩個(gè)不同節(jié)點(diǎn)集合,由此將藥物重定位問題轉(zhuǎn)化為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的鏈接預(yù)測問題,然后應(yīng)用受限波爾茲曼機(jī)(RBM)模型在該數(shù)據(jù)集上建模,與該領(lǐng)域中的其他算法比較AUC值發(fā)現(xiàn)RBM對于藥物與疾病關(guān)系的潛在模式挖掘具有優(yōu)勢,在實(shí)驗(yàn)中僅是通過對于藥物與疾病的二部分關(guān)系網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行建模而不添加其他信息,其預(yù)測精度就要比其他算法有所提高,對于預(yù)測結(jié)果中的一些候選藥物在相關(guān)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)中也得到應(yīng)證,該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明藥物與疾病的關(guān)系雖然是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),但有自身的分布特征,利用深度學(xué)習(xí)方法探索其內(nèi)部特征是有實(shí)踐意義的;之后再根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中鏈路預(yù)測的主要指導(dǎo)思想,即“節(jié)點(diǎn)越相似,則越可能產(chǎn)生鏈接”,提取對于局部節(jié)點(diǎn)的特征描述數(shù)據(jù)并基于原有關(guān)系組成有標(biāo)簽的數(shù)據(jù)集,在該數(shù)據(jù)集上使用NN_RBM模型進(jìn)行有監(jiān)督學(xué)習(xí),同時(shí)通過增加沖量的方法加快模型的訓(xùn)練過程,從而得到可預(yù)測鏈接的最優(yōu)模型。(3)將藥物、蛋白、副作用等相關(guān)屬性加入藥物與疾病的關(guān)系后進(jìn)行推薦算法研究�？紤]到藥物的三種屬性數(shù)據(jù)均有自身的分布模式與信息特征,因此在運(yùn)用基于用戶的協(xié)同過濾推薦算法之前,對藥物信息進(jìn)行有效的降維和特征提取。本文中通過兩個(gè)深度框架Deep_Framework_1和Deep_Framework_2對藥物屬性信息進(jìn)行提取,再通過與傳統(tǒng)PCA方法對比發(fā)現(xiàn)兩種不同的降維框架都可以在降維的同時(shí)更多地提取到原數(shù)據(jù)中潛在信息,其中Deep_Framework_2的模型表現(xiàn)更好。對于提取后的數(shù)據(jù)進(jìn)行相似度計(jì)算后,與藥物與疾病的評(píng)分矩陣一起進(jìn)行基于用戶的協(xié)同過濾的推薦,然后將實(shí)驗(yàn)計(jì)算的的數(shù)據(jù)集中所有藥物Top20的推薦結(jié)果通過網(wǎng)頁展示出來,以供研究者進(jìn)行查詢和進(jìn)一步分析。(4)將基于多任務(wù)DBN模型應(yīng)用在的藥物重定位的預(yù)測中。藥物重定位中的一個(gè)指導(dǎo)思想是:當(dāng)藥物被發(fā)現(xiàn)可以重定位某類疾病時(shí),該藥物的副作用越少則越有可能被選中進(jìn)入下一步的實(shí)驗(yàn)。由于大部分藥物在作用于人體時(shí)均會(huì)產(chǎn)生副作用,而有的藥物副作用更有可能多達(dá)上百個(gè),因此當(dāng)為藥物找到新適應(yīng)癥后,還需要對比藥物的副作用情況。通過分析發(fā)現(xiàn)該任務(wù)非常適用于機(jī)器學(xué)習(xí)中的多任務(wù)學(xué)習(xí)方法解決,因此在將疾病和副作用分別進(jìn)行分類整理后,應(yīng)用MNN模型與MDBN模型分別進(jìn)行學(xué)習(xí)預(yù)測,通過對任務(wù)分配不同權(quán)重后對比模型的計(jì)算結(jié)果發(fā)現(xiàn),基于MDBN模型非常適用于藥物重定位的任務(wù),其在預(yù)測藥物候選物時(shí)具有更好更穩(wěn)定的效果。通過以上四個(gè)方面,本文將深度學(xué)習(xí)方法成功應(yīng)用在藥物重定位領(lǐng)域的候選藥物推薦中。雖然藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)耗時(shí)費(fèi)力的過程,然而通過本文的所有實(shí)驗(yàn)證明新興的深度學(xué)習(xí)作為一個(gè)研究工具,對于藥物重定位有很大的促進(jìn)作用,對于提高藥物重定位速度,降低研發(fā)成本等方面均有非常重要的實(shí)踐意義。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TP181;R91
【圖文】：

圖 1-2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物重定位模型Menden 等人[25]利用前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)森林模型預(yù)測癌細(xì)胞在藥物治中的反應(yīng)。Napolitano 等人[26]根據(jù)藥物相關(guān)特征（如藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性藥物分子靶標(biāo)的相似性以及藥物基因表達(dá)的相似性）利用基于核的支持向量（SVM）分類算法對于藥物的相應(yīng)療效進(jìn)行分類。Gottlieb 等人[27]通過整合病的相關(guān)特征（如表型特征，基因特征等）計(jì)算藥物與藥物的相似性，疾病與病的相似性并利用邏輯回歸算法對藥物可能的新用途進(jìn)行預(yù)測。Yang 等人[利用矩陣的因子分解方法推導(dǎo)藥物與疾病的關(guān)系，為藥物重定位提供潛在的可值。H. Yabuuchi 等人[29]通過將藥物的化學(xué)描述符與靶蛋白序列組合為特征矩應(yīng)用支持向量機(jī)（SVM）預(yù)測新的蛋白靶標(biāo)。Mehmet Gonen[30]通過建立藥物相似度矩陣和蛋白靶標(biāo)的相似度矩陣?yán)脵C(jī)器學(xué)習(xí)中的貝葉斯算法對藥物與蛋白進(jìn)行預(yù)測，尋找新的關(guān)聯(lián)關(guān)系。Z. Xia 等人[31]應(yīng)用最小二乘的拉普拉斯子的優(yōu)化方法分別評(píng)估藥物與靶蛋白的評(píng)分矩陣，然后對所有藥物與蛋白關(guān)系進(jìn)行分?jǐn)?shù)預(yù)測。

圖 1-3 基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的重定位模型已經(jīng)建立的網(wǎng)絡(luò)包括有藥物－靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，藥物－藥物網(wǎng)絡(luò)，藥質(zhì)相互作用網(wǎng)等。文獻(xiàn)[32-34]就是通過藥物與靶標(biāo)蛋白的關(guān)位。F. Cheng 等人[35]是根據(jù)藥物－靶蛋白關(guān)系建立二部分網(wǎng)進(jìn)行重定位研究，發(fā)現(xiàn)了藥物辛伐他�。⊿imvastatin）和azole）對乳腺癌可能有潛在的治療作用。H. Chen 等人[36]建部分網(wǎng)絡(luò)，通過將兩個(gè)能量傳遞模型 ProbS 和 HeatS 應(yīng)用在該據(jù)集中所有藥物進(jìn)行疾病的推薦，在對藥物非洛地平（Felodi薦的 Top10 的排序中，排名第一，第二以及第九和第十位的疾病究中證明是重定位成功的。J. Li 等人[37]也是利用藥物與靶蛋且整合藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為已知藥物發(fā)現(xiàn)潛在的新作用。H. Luo與疾病的關(guān)聯(lián)二部分圖，并基于關(guān)系的相似性應(yīng)用二部分隨機(jī)法發(fā)現(xiàn)藥物的重定位。技術(shù)的迅速發(fā)展，使得常用的公共數(shù)據(jù)集中包含了越來越多的

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2721682