本文關鍵詞：中藥復方藥物動力學數學模型的建立及對補陽還五湯的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

陳杖榴　曾振靈　劉開永　　 華南農業(yè)大學獸醫(yī)學院 廣州 510642


　　中藥及復方研究的基本困難在于藥效物質基礎不明，直接造成了中藥不能建立與國際接軌的質量標準。目前傳統(tǒng)中藥及復方研究方法仍停留在分步提取、藥效追蹤的體外水平，所確定的成分是否是體內藥效的代表性成分尚待商榷。多數中藥和復方現行質量標準中所談及或測定的所謂“有效成分”多為主要藥物的主要成分或指標成分，并無充分依據證明其為有效成分[1]。

　　中藥血清藥物化學和中藥藥代動學是研究中藥作用物質基礎的兩個重要途徑，本文主要簡述血清藥物化學、中藥藥代動力學等研究概況，以求為中獸藥的基礎研究拋磚引玉。

　　1．中獸藥的血清藥物化學

　　1.1 血清藥物化學研究的意義

　　血清藥理學的方法被國內學者廣泛引用并取得了很好的效果[2]，但血清中成分不清楚，還是一種黑箱操作，仍不能闡明中藥的藥效物質基礎，于是血清藥理學的研究自然而然地引出了血清藥物化學。近幾年，血清藥物化學的假說得到了廣泛的認可，并逐漸付諸于實踐。

　　中藥血清藥物化學定義為：以藥物化學的研究手段和方法為基礎，多種現代技術綜合運用，分析鑒定中藥口服后血清中轉運成分，研究其藥效相關性，確定中藥藥效物質基礎并研究其體內過程的一門應用學科[3-5]。血清藥物化學依據是：傳統(tǒng)中藥多為內服給藥，內服給藥后藥物成分或經過消化道直接吸收入血；或經消化液、消化酶及腸內菌群的作用分解成次生代謝產物被吸收入血；或經肝微粒體酶代謝成有活性的代謝產物；無論經過上述何種途徑，其有效物質必須以血液為介質輸送到靶點，從而產生作用；因而給藥后的血清才是真正起作用的“制劑”，血清中含有的成分才是中藥的體內直接作用物質。其組成包括：中藥及復方所含成分的原形，中藥及復方所含成分的代謝產物，還有這些成分作用的產物。雖然中藥成分復雜，但是進入血液循環(huán)成分的數目是相對有限的[6]。所以，血清藥物化學的研究對推動中藥血清藥理學實驗方法的完善，促進中藥藥代動力學的發(fā)展，建立與國際接軌的中藥及復方質量標準，闡明中藥復方的配伍機制，促進新藥的開發(fā)等方面都具有深遠的意義[7]。

　　1.2 血清藥物化學的研究方法

　　血清藥物化學研究方法是利用現代高端儀器（HPLC、LC-MS、LC-MS-MS、HPLC-NMR等）建立一種有效的微量的中藥及復方成分的分析方法，對內服的中藥進行體外分析，控制給藥前中藥的質量（指紋圖譜），保證原型成分在體外能夠檢出，并用相同的方法分析血清及含藥血清中的化學成分，然后對給藥后體內外成分的分析結果進行比較，確定內服給藥后血中的轉運成分及其來源，進而定向分離制備相關成分，進行藥效、藥理、體內動態(tài)及代謝化學方面的研究，闡明中藥復方的作用機制[4-5，7] 。

　　1.3 血清藥物化學研究進展

　　1.3.1 中藥復方血清藥物化學
由于現代檢測技術的發(fā)展，目前血清藥物化學的研究方興未艾，有單方或復方的研究，多限于試驗動物

　　田代真一等在對三黃瀉心湯進行研究時發(fā)現前后采集的血清相比，服藥后2h 采集血清的色譜中出現了一些新峰，而三黃瀉心湯本身的色譜圖中并未見到這些成分的峰。于是認為對血中的成分進分析會發(fā)現與藥效平行的血中濃度升高的成分，此成分為有效成分的概率比較高，然后從血中分離、精制該有效成分，并確定了其結構[8]。

　　柴胡、金銀花等組成的復方安替威膠囊具有抗流感、SAS病毒等功效 [9]，王喜軍等研究發(fā)現動物服用復方安替威后血中轉運成分主要來源于金銀花、黃芩、連翹和柴胡，而這4味藥為其抗病毒、抗炎、解熱及雙向調節(jié)機體免疫作用的物質基礎，還發(fā)現綠原酸、黃芩苷既是入血的主要成分又是眾多代謝產物的前體化合物，因而其最有可能成為藥效的物質基礎，以其為指標進行工藝及其相關研究，將能夠體現藥物的內在質量[10]。

　　有人利用大鼠血藥指紋圖譜檢測來源于雙參寧心方的血中成分，并利用體外心肌細胞缺氧/復氧損傷實驗進行驗證，結果給藥后血清樣本中，共檢測到15 個來源于雙參寧心方的原型成分，其中確定了人參皂苷 Rg1、丹酚酸 B、延胡索乙素、脫氫紫堇堿 4 個化學成分；在對心肌細胞缺氧/復氧損傷的實驗中，人參皂苷 Rg1、脫氫紫堇堿能抑制心肌細胞缺氧/復氧損傷導致的乳酸脫氫酶活性升高(P<0.05)；丹酚酸 B、延胡索乙素則能顯著抑制乳酸脫氫酶的升高(P<0.01)，對心肌細胞具有保護作用，這提示人參皂苷 Rg1、丹酚酸 B、延胡索乙素、脫氫紫堇堿可能是雙參寧心方抗心肌細胞缺氧/復氧損傷的有效物質基礎，可用于復方藥代動力學的指標檢測[11]。

　　也有報導，兔服四物湯有效部位血漿中阿魏酸的含量與補血藥效進行了多指標相關性研究，結果服藥后血漿中阿魏酸濃度的經時變化與四物湯的藥效作用密切相關，得出阿魏酸是四物湯補血和活血的有效成分之一的結論[12]。

　　有學者建立了六味地黃丸及內服六味地黃丸后大鼠血清的HPLC指紋色譜分析方法，分析比較六味地黃丸、缺味處方、單味生藥以及各組分給藥后所得血清樣品，鑒定了內服六味地黃丸后大鼠血中轉運成分、來源生藥及其代謝產物，結果表明六味地黃丸后從血中發(fā)現了11個入血成分，其中4個為代謝產物，7個成分為六味地黃丸所含成分的原形，其中有一成分雖為地黃中所含成分的原形，但其它兩種藥材也能代謝產生，得出了血中轉運成分及代謝產物成為六味地黃丸的體內直接作用物質的結論[13]。耿放應用中藥血清藥物化學的方法對口服六味地黃丸后血中主要代謝成分1號成分進行研究，經過初步研究己經確定該成分由熟地黃、山茱萸、澤瀉三味藥材所含成分共同入血或代謝產生；后來他從熟地黃中定向分離得到該成分，并通過GC- MS，LC- MS， 1H- NMR， 13C- NMR進行結構鑒定，確定其結構為5-羥甲基-2-糠醛(5 -HMFA )，進一步研究得知5 – HMFA是由5-羥甲基-糠醛（5- HMF)經過體內轉化而來；鑒于六味地黃丸、熟地黃及5 - HMFA的前體化合物5 - HMF均具有改善血液流變學的藥理作用，在對其血中主要代謝成分5 - HMFA和六味地黃丸甲醇提取物進行抗衰老和改善血液流變學相關活性的認證試驗后，得出5 - HMFA和六味地黃丸具有抗衰老和改善血液流變性的結論，且二者具有相關性，因此5-HMFA為六味地黃丸抗衰老及改善血液流變學的主要藥效物質基礎[14]。

　　兔內服心舒口服液，分別以阿魏酸、川芎嗪的血藥濃度實測值為自變量，以含藥血清對血管平滑肌細胞增殖的抑制率和含藥血清對血小板聚集的抑制率為因變量，采用統(tǒng)計學軟件對其進行單因素相關性檢驗和多元線性回歸分析，結果阿魏酸和川芎嗪與藥效密切相關，說明了這兩種成分是主要藥效物質基礎[15]。

　　1.3.2 中藥單方血清藥物化學

　　臨床上中藥多以復方形式給藥，所以單方的血清藥物化學研究較少。宋玨等采用大鼠灌胃方法，測定不同取血點血清樣本中的黃芩苷含量，運用血清藥理學方法，觀察血清樣本對細胞氧化損傷模型的保護作用，黃芩苷體內、外均具有抗氧化作用，且效應的時效關系與血清中黃芩苷的時量關系呈正相關，說明其是主要藥效物質[16]。獸醫(yī)臨床研究表明：穿心蓮在雞的血清藥物化學研究，結果發(fā)現，雞內服穿心蓮超微粉后60min，利用LC-MS技術，發(fā)現9個入血成分，通過對體內穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯、新穿心蓮內酯和脫氧穿心蓮內酯的定性分析，確定了這4個主要成分來源于穿心蓮原藥材；同時分析了這4個成分與SOD活力升高率、NO的升高率和淋巴細胞增值率的相關性，結果表明各成分與效應都有良好的相關性，說明這4種成分是主要藥效物質，基本與血清藥物化學的研究思路吻合[17]。

　　2 中獸藥在動物體內的代謝

　　中藥及復方的體內代謝研究是闡明藥效物質基礎及作用機制的前沿熱點領域，同時也為深層詮釋中醫(yī)藥科學內涵、中醫(yī)藥理論的現代創(chuàng)新以及中藥的現代化提供了有效的途徑。

　　目前中藥代謝研究多集中于單一活性成分，而對單味藥、有效部位和復方的代謝研究很少，建議在深入研究單一活性成分體內代謝的同時，應適當加強有效部位、單味藥材和復方中藥的研究，同時也應開展中藥活性成分結構與代謝相關性以及中藥代謝影響因素的研究。

　　2.1 中獸藥的體內過程與代謝

　　中藥大多數是經內服給藥的，所以其體內過程同西藥一樣，都有ADME/TOX過程。但是許多中藥成分是在消化道菌群作用下代謝的，特別是腸道內細菌的苷鍵水解酶系對具有苷鍵的藥物水解是腸道內細菌代謝藥物的一大特征。

　　目前對中藥的代謝研究多集中在腸道菌群代謝、肝臟代謝上。番瀉苷(sennoside)A 、B 是大黃和番瀉葉的主要瀉下成分，它們本身并沒有瀉下活性，內服后在小腸不被吸收，在大腸經腸內菌群代謝生成有活性的大黃酸蒽酮( rheinanthrone)，李雪駝等將番瀉苷給小鼠靜注40 mg/kg 無瀉下作用， 而經口投予則有100%的瀉下效果； 經內服投予無菌動物無藥效；給小鼠服用抗生素后，藥效降低。這說明番瀉苷被腸內菌群代謝， 主要途徑可能是: 番瀉苷A 和B 首先被單一葡萄糖苷酶水解成番瀉素( sennidin)A 和B，然后被降解成大黃酸蒽酮。楔樣狀芽孢桿菌、產氣莢膜梭狀芽孢桿菌和青春型雙歧桿菌等都較易將番瀉素轉變?yōu)榇簏S酸蒽酮； 但分離到能將番瀉苷水解成番瀉素的腸道菌株很少[18-19]。沈燕等利用大鼠整體實驗方法研究了參附湯體內代謝情況，結果顯示內服參附湯后，烏頭類生物堿卡米查林(carmichaeline，Ⅰ)、塔拉胺(talatisamine，Ⅱ)、附子靈(fuziline，Ⅲ) 以原形形式被吸收，人參皂苷經腸內細菌代謝后以代謝產物Compound K 形式吸收進入體內[20]。

　　獸醫(yī)研究表明，利用HPLC-DAD、HPLC-UV及HPLC-MS系統(tǒng)地研究了穿心蓮內酯在雞體內代謝，發(fā)現內服穿心蓮內酯后，血液中出現一個代謝產物脫水穿心蓮內酯，膽汁和腸內容物中均有4個代謝產物。靜脈注射，血液和膽汁中均有8個代謝產物。代謝產物是穿心蓮內酯的異構體或脫去一分子水的異構體，脫氧和脫水穿心蓮內酯，14-去氧-11-氧化穿心蓮內酯等；在給予穿心蓮超微粉的雞的膽汁中的成分經HPLC-MS分析發(fā)現，大多數是來源于穿心蓮原藥，小部分是代謝產物[17]。

　　2.2 中獸藥代謝酶與研究方法

　　隨著中藥使用的日益廣泛，中藥的安全性和不良反應問題逐漸顯現。中藥以合并用藥為主且其中許多成分是CYP450酶的底物、誘導劑或抑制劑。

　　體內試驗中可采用在體探針藥物或用內源性物質的代謝來表征體內代謝酶的活性，找出藥物代謝與某些代謝酶活性的相關性。體內實驗中運用相應選擇性探針藥物可以用于藥物代謝中主要的CYP450同工酶的研究。國際上，一般采用肝微粒體內的天然CYP450與藥物作用，然后用不同的分離分析方法(如HPLC、LC/MS)測定藥物及其代謝產物，以研究藥物對代謝酶的誘導和抑制，研究藥物的相互作用[21] ?。大鼠體內研究報告也表明人參提取物具有CYP1A抑制劑的作用，而且其作用強于對CYP2B的抑制，并用“Cocktail（雞尾酒）”方法在大鼠研究了人參皂苷Re 對CYP1A2，CYP3A4，CYP2E1和CYP2C19 的影響，發(fā)現Re可以抑制CYP1A2 和CYP3A4 的活性，而不影響CYP2E1和CYP2C19的活性[22-23] 。在雞的體內除含有CYPlA、CYP2B、CYP2C、CYP2D、 CYP2E和CYP3A等亞型外，還含有P450 2H [24-38 ]；在家禽上，有研究表明穿心蓮超微粉給予雞內服一段時間后，采用探針法研究其對肝細胞色素氧化酶的影響，結果發(fā)現對亞型CYP1A2有誘導作用P<0.05）；對CYP3A4有誘導作用但是差異不明顯（P>0.05）；對肝細胞色素氧化酶亞型CYP2E1（P<0.01）及CYP2C19也有誘導作用（P<0.05）[17]。

　　2.3 中獸藥的代謝組學

　　代謝組學的研究近3年來在國內中醫(yī)界引起了極大的重視，也獲得了可喜的發(fā)展。勾藤等多味中藥組成的“多動合劑”的生物化學機制研究中應用代謝物組學方法，采用測定給藥動物血清中多種內源性神經遞質的動態(tài)變化，而不是測定藥物有效成分的變化進行該項目研究，從代謝物組成成分和含量的經時變化發(fā)現具有療效的生物標示物，認為藥物的整體作用產生的生物化學物質(神經遞質)是其藥效的基礎物質，證明“多動合劑”的作用機制與DA受體有關[29]。
研究表明，大鼠灌胃給予淫羊藿醇提液，收集正常組、模型組和給藥組的血清和尿樣，用LC-MS系統(tǒng)，測定淫羊藿提取物的化學成分譜、各組生物樣品中的代謝物譜、以及進入體內的藥物成分及其代謝產物；對比正常組、模型組及給藥組大鼠尿液的代謝物指紋圖譜，發(fā)現造模4天后大鼠尿液中眾多代謝物的相對濃度發(fā)生了較大變化，，產生了不正常代謝途徑；給藥組大鼠尿液的代謝物與正常組相應代謝物相比有趨于一致的趨勢，給藥時間越長，相對濃度越接近，表明淫羊藿使不正常代謝途徑逐漸得以修復；比較淫羊藿提取物、給藥前后血清及尿樣的成分譜發(fā)現淫羊藿苷、朝藿定C可能為其主要藥效物質基礎[30]。

　　報導也指出關木通給大鼠連續(xù)內服給藥6 d，12d后收集尿樣，測定1H-NMR譜，并進行血漿生化指標和腎臟組織病理學檢查。結果大鼠腎臟出現不同程度的炎癥壞死，尿樣中氧化三甲胺、檸檬酸、牛磺酸、肌酐、甜菜堿等代謝物均有不同程度的下降，而醋酸、丙氨酸則顯著上升；結果經主成分分析表明，給藥組與對照組的代謝譜有明顯差異，能夠被區(qū)分開，而造成組間差異的主要影響因素是醋酸和氧化三甲胺的變化。不同劑量條件下，各組動物的代謝譜也各不相同，與腎臟病理和血漿生化改變相一致，所以關木通能夠對腎臟造成損害，且大鼠尿液的代謝物譜與關木通毒性作用強度密切相關[31]。

　　3 中獸藥藥代動力學

　　3.1 中獸藥藥代動力學的研究方法及研究進展

　　中藥復方藥動學研究方法大體可分為兩大類:血藥濃度法和生物效應法。縱觀近年來的中藥藥動學的研究，80％以上是有效成分的藥動學。中藥制劑，特別是中藥復方制劑成分復雜，缺乏體內微量定量分析方法，然而，中藥不等于一般的植物藥，它必須具備中藥應有的真正的內涵，離開了中醫(yī)藥整體觀，單純追求西藥化，將使中藥藥代動力學研究的路子越走越窄。所以采用毒理、藥理效應法研究中草藥藥代動力學正是這種整體觀的體現。

　　在如何用藥代動力學方法認識中藥的整體作用，近年來國內產生的一些研究理論和研究方法，如血清藥理學、證治藥代動力學和脾主藥代動力學、血清藥物化學、代謝組學等理論方法對我國的中藥藥代動力學研究有所應用。再者 PK/PD同步分析的研究方法，對綜合評價藥物活性物質群的藥代動力學和藥效動力學，在反映藥物作用的整體觀等方面意義尤為突出。另外建立植物化學-藥效學-藥代動力學的三維研究體系，配合體外-體內實驗，發(fā)現化學指紋-藥效指紋-藥代指紋的關系，鑒別指紋圖譜的變化，研究有效部位(成分)的指紋和藥代指紋的一致性和差異性，進而建立新的三維模型，實現認識中藥作用的整體觀念，也能為現代科學闡明藥物作用的物質基礎提供新的研究方法。

　　對于多成分體系，不管是中藥還是西藥，只研究單個成分藥物動力學行為，不研究整方的藥物動力學總量藥物動力學行為，這與中西藥復方藥相悖，怎樣用一個整體模型來整合各單個成分動力學數學模型及參數是解決中藥(復方)藥物動力學研究的核心問題。 賀福元等用總量統(tǒng)計矩模型研究了補陽還五湯的藥動學，該模型又能溝通單個成分(微觀、可測)與整體總量(宏觀、可算)藥動學參數關系，又能結合中藥復方(有效部位)的指紋圖譜，由于該數學模型能適應中藥(復方)藥動學研究，并已有初步研究結果面世，該項目已獲2004年國家自然科學基金資助[32]。

　　有研究表明：雞內服穿心蓮超微粉后10～480min，穿心蓮超微粉有效成分穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯在雞體內過程符合一級吸收二室模型。穿心蓮內酯的主要藥動學參數為：tmax51.5±3.5 min，Cmax1.60±0.32 μg/mL，t1/2β104.8±12.8 min， AUC 329.3±28.8 μg/mL·min。脫水穿心蓮內酯的主要藥動學參數為：tmax 37.2±2.8 min，Cmax 1.44±0.088 μg/mL，t1/2β143±12.8 min， AUC 329.1±25.5 μg/mL·min。穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯為穿心蓮主要活性成分，且含量較高，國內學者對穿心蓮內酯研究較為廣而深，故穿心蓮內酯具有一定代表意義[17]。但是通過對脫水穿心蓮內酯的研究也表明其意義的重要性，兩者消除半衰期差異顯著，說明以某個成分來解釋全方的藥動學是不全面的。

　　3.2 中獸藥的藥代動力學/藥效學（PK/PD）同步模型

　　復方進入體內的物質與復方效應間是否存在的內在聯系尚未得到科學的闡明，這是復方藥效物質基礎研究的難點，也是目前復方藥效物質基礎研究的關鍵問題。所以藥代動力學/ 藥效學（PK/PD）同步模型的運用將為中藥藥代的研究提供一個良好的平臺，但是中藥復方的PK-PD同步模型有深度也有很大的難度，如中藥的多峰現象、效應指標的選擇的難度較大。
迄今為止，中藥的PK-PD模型很少有報導，但是PK、PD相關性的研究較多，甘洪全建立同時測定冠心II號中丹參素、原兒茶醛、芍藥苷、阿魏酸的同時，測定冠狀動脈血流和心臟收縮舒張功能做藥效指標，結果顯示阿魏酸與藥效呈良好的相關，證明了阿魏酸是藥效物質的觀點[33]。
有報道表明：Beagl犬服用蝠葛蘇林堿和蝙蝠葛堿后，體內的血藥濃度并以給藥后的Q-Tc間期延長率作為效應指標，建立了蝠葛蘇林堿和蝙蝠葛堿的 PK-PD結合模型，明確了藥物效應E，血藥濃度及時間t之間的關系，較為成功地預則蝠葛蘇林堿和蝙蝠葛堿的血藥濃度及其效應[34]。也有研究顯示，給犬經食道給予心寧緩釋片或心寧片后，不同時間測定的冠狀動脈血流量，并采用HPLC法測定血漿中丹酚酸B、HJJ的濃度，結果顯示藥理效應與靶器官內血藥濃度之間的關系符合Hill方程，建立了丹酚酸B、HJJ在犬體內PK-PD量效方程[25]。

　　4 展望

　　中藥血清化學和中藥藥代動力學是研究中藥藥效物質基礎的兩種途徑。我們認為進一步的研究應注重于以下方面：①進一步深入研究中藥復方的血清化學。目前，中藥血清化學研究尚在起步階段，只對少數幾味藥進行了血清化學研究，同時，研究手段也大都采用高效液相色譜。利用液質聯用技術等新型分離分析手段鑒定入血成分的結構，有助于我們更清楚地了解中藥復方進入體內的化學成分。此外，采用血清指紋圖譜思路考察復方入血成分的動態(tài)分布也是值得探索的研究途徑。 ②開展中藥復方多組分的藥代動力學研究，根據能表征復方物質基礎的多種藥效成分的血藥濃度測定結果，建立復方整體藥代動力學模型。 ③建立中藥復方藥代動力學和藥效動力學同步分析統(tǒng)一模型（PK/PD），逐步完善中藥復方藥代動力學研究方法。④隨著生物信息學包含的各種組學的發(fā)展，代謝組學將成為中醫(yī)藥現代研究的一種重要的技術手段。

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  本文關鍵詞：中藥復方藥物動力學數學模型的建立及對補陽還五湯的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。