癌癥基因組圖譜計劃(TCGA)、國際癌癥基因組聯(lián)盟(ICGC)等大規(guī)模國際項目已經(jīng)對數(shù)十種癌癥類型的成千上萬例癌癥病人進(jìn)行測序并生成了大量的癌癥基因組數(shù)據(jù)。分析這些數(shù)據(jù)的非常重要的挑戰(zhàn)問題是,如何有效區(qū)分與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的驅(qū)動突變和與癌癥的發(fā)生發(fā)展沒有關(guān)系的伴隨突變?另外,癌癥是基因以及信號通路的疾病,如何識別導(dǎo)致癌癥的驅(qū)動基因以及信號通路?由于最終確定一個突變是否為驅(qū)動突變需要測試其生物功能,而我們目前檢測突變的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過通過實驗驗證其生物功能的能力。因此,通過計算方法預(yù)測可能的驅(qū)動突變勢在必行。本文的研究主要集中在如何利用組合優(yōu)化方法預(yù)測未知的癌癥驅(qū)動突變、基因以及信號通路。這對于研究和理解癌癥的分子機(jī)制和發(fā)病機(jī)理以及癌癥的用藥治療等相關(guān)問題意義重大。癌癥數(shù)據(jù)的急劇增加為癌癥的研究帶來無限機(jī)遇的同時,設(shè)計有效的計算方法分析當(dāng)前的數(shù)據(jù)也面臨前所未有的挑戰(zhàn)。癌癥突變的異質(zhì)性極大地降低了通過識別頻發(fā)突變和頻發(fā)突變基因預(yù)測驅(qū)動突變和驅(qū)動基因的能力。對癌癥突變異質(zhì)性的一個解釋是,除了伴隨突變的存在之外,驅(qū)動突變攻擊細(xì)胞的信號通路。信號通路在不同病人中的不同突變導(dǎo)致了其功能異常。一些檢測已知信號通路或者功能模塊的突變富集程度的方法被研發(fā)出來。這些方法的局限性在于其所依賴的已知信號通路或者功能模塊的信息到目前為止并不完整。根據(jù)目前對癌癥突變過程的理解,驅(qū)動信號通路中的突變展現(xiàn)出兩種組合模式:相互排斥性和高覆蓋性�；谙嗷ヅ懦庑院透吒采w性識別信號通路的方法主要分為組合學(xué)方法和統(tǒng)計學(xué)方法。然而,目前的組合學(xué)方法不能保證識別出的基因集合具有排斥性,而統(tǒng)計學(xué)方法在計算效率上又存在明顯的不足。這導(dǎo)致已有方法在實際應(yīng)用中效果并不理想。另外,僅利用突變數(shù)據(jù)及其組合性質(zhì)識別得到的基因集合不一定具有真實的功能相關(guān)性。結(jié)合更多類型的數(shù)據(jù)可以提高預(yù)測的準(zhǔn)確率。例如,一些方法結(jié)合蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的信息,致力于識別網(wǎng)絡(luò)上的高頻突變子網(wǎng)絡(luò)。然而,結(jié)合多種數(shù)據(jù)類型系統(tǒng)識別具有排斥性和高覆蓋性的驅(qū)動信號通路仍然是一大難題。本文中,我們設(shè)計了新的結(jié)合癌癥突變數(shù)據(jù)和蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的方法CovEx,系統(tǒng)識別具有排斥性和高覆蓋性的驅(qū)動信號通路。我們的方法主要分為以下幾步:首先,我們基于蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)利用隨機(jī)游走方法構(gòu)造流網(wǎng)絡(luò)。流網(wǎng)絡(luò)中連邊的基因?qū)哂休^強(qiáng)的拓?fù)湎嚓P(guān)性。我們將驅(qū)動信號通路中的基因集合的搜索限制在流網(wǎng)絡(luò)的具有較強(qiáng)拓?fù)湎嚓P(guān)性的局部網(wǎng)絡(luò)上。通過對大量局部網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)搜素,我們能夠?qū)崿F(xiàn)對突變數(shù)據(jù)集有效信息的深度挖掘。由于基因集合排斥性和覆蓋度之間的平衡關(guān)系,我們設(shè)計了二步法進(jìn)行搜索和篩選。我們基于線性組合指標(biāo)對每一個局部網(wǎng)絡(luò)利用線性規(guī)劃求解候選基因集合,并繼續(xù)利用新設(shè)計的非線性指標(biāo)對候選基因集合進(jìn)行評估和篩選。線性指標(biāo)的不足在于,部分求解得到的基因集合的目標(biāo)函數(shù)值被其中的高頻突變基因主導(dǎo)而不具有排斥性。新設(shè)計的指標(biāo)能夠保證基因集合中的每一個基因都能對整體的指標(biāo)值做出顯著的貢獻(xiàn),能夠?qū)蜻x基因集合進(jìn)行有效評估。最后,針對癌癥的異質(zhì)性,我們設(shè)計了最小集合覆蓋模型推斷每一個病人特異的基因模塊及其驅(qū)動信號通路。這對于癌癥個體化治療的發(fā)展具有重要的推動意義。我們分析了包括十二種癌癥類型的泛癌癥突變數(shù)據(jù)集,且對十二種單種類型的癌癥數(shù)據(jù)集分別進(jìn)行了分析。特別地,我們用不同數(shù)據(jù)庫的三種不同的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行實驗。為了進(jìn)一步提高預(yù)測的精準(zhǔn)度,我們設(shè)計了綜合三種蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)下實驗結(jié)果的一致性方法。一致性方法修正了單個蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)下的結(jié)果,并綜合得到不同結(jié)果中一致的驅(qū)動信號通路。我們以不同數(shù)據(jù)庫注釋的癌癥基因為基準(zhǔn)分析了不同參數(shù)和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)下得到的預(yù)測結(jié)果的敏感度和準(zhǔn)確率。經(jīng)過一致性方法修正后的結(jié)果具有更高的準(zhǔn)確率。通過與HotNet2等經(jīng)典方法的結(jié)果比較,CovEx的結(jié)果具有更高的敏感度和準(zhǔn)確率。通過與已知信號通路和GO功能模塊的比對分析,我們預(yù)測了相應(yīng)的驅(qū)動信號通路與GO功能模塊。CovEx仍然存在不足之處。比如:1)部分求解到的基因集合的目標(biāo)函數(shù)值被其中的少數(shù)高頻突變基因主導(dǎo),其生物價值很難確定。2)軟件在設(shè)計過程中沒有實現(xiàn)并行化,在不同局部網(wǎng)絡(luò)上線性規(guī)劃的求解實現(xiàn)并行化是未來努力的方向。3)考慮到新設(shè)計組合指標(biāo)的非線性性質(zhì)以及覆蓋度和排斥性之間的權(quán)衡,我們只依據(jù)其篩選利用原有線性目標(biāo)函數(shù)求解得到的基因集合,而沒有直接針對新指標(biāo)進(jìn)行求解。因此,部分局部網(wǎng)絡(luò)上的重要基因集合可能不能被識別出來。依據(jù)新指標(biāo)直接求解候選基因集合并且綜合分析多種方法得到的候選基因集合可能進(jìn)一步提高識別到驅(qū)動信號通路中的基因集合的能力。針對CovEx的不足,本文另外介紹了一種識別癌癥中關(guān)鍵均勻互斥突變基因集合的方法UniCovEx。相比于一般意義的基因突變的排斥性,均勻排斥性有助于正確識別驅(qū)動信號通路中的基因集合。我們引入排斥熵的概念評估目標(biāo)基因集合的均勻排斥性,并設(shè)計相應(yīng)的算法。實驗結(jié)果表明,UniCovEx算法可以作為CovEx算法的有效補(bǔ)充。另外,我們設(shè)計了 comCovEx算法識別不同癌癥類型公共驅(qū)動基因集合及其信號通路。在comCovEx算法的基礎(chǔ)上,我們研究了不同癌癥類型之間的相關(guān)性。我們的方法CovEx和UniCovEx已經(jīng)用C++語言實現(xiàn)成開源的軟件,可以通過以下網(wǎng)址下載:https://sourceforge.net/projects/cancer-pathway/files/。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：O224;R730.2
【部分圖文】：

伴隨著驅(qū)動突變或其它功能相關(guān)的變異發(fā)生的，對腫瘤沒有功能上的驅(qū)動性。這些??突變被稱為伴隨突變（ｐａｓｓｅｎｇｅｒ?ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）［１５］。有關(guān)驅(qū)動突變與伴隨突變在功能上的??不同，可進(jìn)一步參見圖１．１。從癌癥的伴隨突變中區(qū)分出驅(qū)動突變可以幫助我們確定??致癌機(jī)制以及用藥靶點，并進(jìn)一步設(shè)計癌癥病人特異的治療方案。然而，區(qū)分伴隨??突變和驅(qū)動突變也是癌癥研宄中最基礎(chǔ)而又非常具有挑戰(zhàn)性的問題［１６－１８］。一些關(guān)??鍵的驅(qū)動突變，例如ＴＰ５３功能缺失突變，可以通過檢測其在一組腫瘤變異數(shù)據(jù)中??的高突變率的顯著性而識別到。然而，另一些不同基因上的突變同樣對癌癥具有驅(qū)??動功能，其突變率卻相對較低。由于癌癥變異的異質(zhì)性，相同癌癥類型的病人展示??３??

相應(yīng)基因拷貝數(shù)選擇性增加；藍(lán)色代表純合子缺失；綠色代表突變。相關(guān)數(shù)據(jù)源自ＴＣＧＡ惡性??膠質(zhì)瘤ＧＢＭ?（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ?ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）數(shù)據(jù)集�？偣灿校罚福サ牟∪嗽谶@三個基因中的至少一個基??因上發(fā)生變異，且只有兩個病人在這三個基因中的多于一個基因上發(fā)生變異。ＣＤＫＮ２Ａ，?ＣＤＫ４??編碼信號網(wǎng)絡(luò)中的上游蛋白。即使ＲＢ１僅僅在１１％的病人上發(fā)生變異，其活性仍潛在地受到其??它兩個基因變異的影響。該圖引自文獻(xiàn)［９２］。??同一功能模塊或信號通路上不同驅(qū)動突變在各個腫瘤樣本中具有排斥性。這為??從計算上識別致病功能模塊或信號通路開啟了新的思路。對具有排斥性性質(zhì)的突變??及基因的研宄是從頭預(yù)測致癌信號通路并確定潛在治療靶點的重要步驟。??基因變異的排斥性性質(zhì)最早被Ｙｅａｎｇ等人系統(tǒng)應(yīng)用以檢測癌癥中的驅(qū)動基因集??合［９３］。雖然Ｙｅａｎｇ等人的研宄局限于基因數(shù)量相對較少，并且其檢驗基因?qū)ε懦庑??的隨機(jī)置換檢驗方法計算復(fù)雜度太高的問題，但是這項研究開啟了分析具有排斥性??性質(zhì)的功能相關(guān)的基因集合的先例�；蛲蛔兊呐懦庑砸脖缓芏鄬嶒炞C實跟功能信??號通路與合成致死等密切相關(guān)［９４－９６］。因此，基因的互斥模式對理解癌癥演化非常??

評定蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中基因?qū)χg拓?fù)湎嚓P(guān)性的一種方法是求該基因?qū)χg??的最短距離。然而，這種方法在很多情況下無法區(qū)分一些基因?qū)χg拓?fù)湎嚓P(guān)性的??差異，而這種差異會對驅(qū)動信號通路的識別具有重要的影響。例如，考慮圖２．１中??基因?qū)Φ耐負(fù)潢P(guān)系可能出現(xiàn)的兩種情況。在其中一種情況下，兩個突變基因在蛋白??相互作用網(wǎng)絡(luò)的一條線性鏈上。而在另一種情況下，兩個基因由一個連接較多基因??的中心基因相連。相比于后一種情況，在搜索中前一種情況的出現(xiàn)將具有更小的隨??機(jī)性，因而對我們的問題而言也更加重要。蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中的連接較多基因的??樞紐基因的存在可能導(dǎo)致很多實際上無效的基因集合被各種算法識別出來。由于一??些高頻突變基因，例如ＴＰ５３，在蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中連接著眾多基因。這些基因的??存在使得我們應(yīng)當(dāng)重新評估基因?qū)χg的拓?fù)湎嚓P(guān)性。由于并不是所有驅(qū)動信號通??路在蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)上都是稠密的［１０２］，因此，通過挖掘蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中的??稠密子圖識別強(qiáng)拓?fù)湎嚓P(guān)基因集合的方法對我們的問題而言并不合適。??１６??
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