常染色體隱性遺傳小腦共濟(jì)失調(diào)（Autosomal-recessive cerebellar ataxias,ARCAs）是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的一種常見(jiàn)類(lèi)型。遺傳學(xué)證據(jù)表明,攜帶SNX14基因純合突變的個(gè)體表現(xiàn)出早發(fā)性ARCAs并伴隨明顯的小腦萎縮。但由于缺乏合適的動(dòng)物模型,SNX14突變致病的分子與細(xì)胞層面的機(jī)制還不清楚,精準(zhǔn)治療更無(wú)從談起。在本研究中,我們首次構(gòu)建了Snx1 在腦中特異性敲除小鼠模型,在行為學(xué)和形態(tài)學(xué)層面對(duì)小鼠的表型進(jìn)行全面分析,并通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)探索疾病早期的分子事件,最后尋找潛在的治療藥物。行為學(xué)研究證實(shí)Snx14條件性敲除小鼠表現(xiàn)出漸進(jìn)性的運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào),形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該小鼠存在明顯的小腦萎縮,但大腦解剖結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常。負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和控制的小腦浦肯野細(xì)胞呈現(xiàn)漸進(jìn)性丟失,而小腦中數(shù)量最多的顆粒細(xì)胞無(wú)明顯改變。進(jìn)一步形態(tài)學(xué)分析顯示,部分浦肯野細(xì)胞的軸突發(fā)生明顯腫脹、膨大,電子顯微鏡分析證實(shí)軸突腫脹區(qū)存在有大量的細(xì)胞器異常堆積,提示浦肯野細(xì)胞發(fā)生軸突病變。這些證據(jù)說(shuō)明SNX14缺失引起小腦的退行性病變,且主要表現(xiàn)為小腦浦肯野細(xì)胞受累。此外,我們還觀(guān)察到浦肯野細(xì)胞缺失區(qū)域出現(xiàn)小... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖３．１構(gòu)建全身敲除小鼠策略及后代鑒定結(jié)果??

圖３．２?腦中特異敲除小鼠的構(gòu)建及鑒定??Ｆｉ．?３．２?Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｉｅｎｔｉｆｉｃａｔｏｎ?ｏｎｘｒａｎ－ｉｎｔ?ｍ

圖３．３?腦中特異敲除小鼠體重和自發(fā)運(yùn)動(dòng)能力檢測(cè)??Ｆｉｇ．３．３?Ｅｖａｌ?


本文編號(hào)：3494650