呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus,RSV）引起的急性下呼吸道感染已是一個公認的疾病負擔沉重的全球衛(wèi)生問題,嚴重威脅人類健康,目前尚無特效藥物及疫苗。其主要感染對象為兒童、老年人及免疫功能低下者,這類人群的共同特點為宿主免疫系統(tǒng)不成熟或免疫功能低下。干擾素在固有免疫系統(tǒng)中具有重要地位,主要通過調(diào)控下游干擾素刺激基因發(fā)揮抗病毒作用。近年來,宿主限制因子與病毒的相互作用作為研究熱點,可為研發(fā)新型抗病毒藥物提供新思路。我們首次發(fā)現(xiàn)干擾素刺激基因GBP5對RSV復制具有抑制作用,同時RSV又可以抵抗GBP5的抗病毒作用,所以我們將干擾素刺激基因GBP5定義為RSV的宿主限制因子,通過深入揭示宿主限制因子GBP5和RSV相互作用機制,可以為研發(fā)針對RSV感染的自主創(chuàng)新型藥物提供理論依據(jù),開啟GBP5抗病毒的全新研究方向,具有重大的科學和現(xiàn)實意義。本研究運用生物化學與分子生物學、細胞生物學以及病毒學的手段,對干擾素刺激基因GBP5抑制RSV的作用及機制展開系統(tǒng)研究,首次發(fā)現(xiàn):1、干擾素刺激基因GBP5可以抑制RSV病毒復制,同時RSV可突破GBP5的限制作用;首... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

RSV病毒顆粒結構模式圖

吉林大學博士學位論文白(GBP1～ GBP7)[113]，基因結構示意圖見圖 1.3。近年來，人們對 GBPs 的研究越來越多，主要集中于 GBP1 和 GBP5。有研究表明，人臍靜脈內(nèi)皮細胞可分泌GBP1，并且細菌性腦膜炎患者的腦脊液中 GBP1 濃度較高，有希望成為細菌性腦膜炎診斷的一項生物標志物[114]。另外，GBP1 可以選擇性抑制金屬蛋白酶 1的表達[115]。GBP5 在激活 NLRP3 炎性體和細胞內(nèi)不同病原體誘導的免疫反應中發(fā)揮關鍵作用[96,116]。GBP5 還可作為 IFN-γ誘導活化巨噬細胞的生物標志物[117]。本論文主要研究 GBPs 的抗病毒作用。GBPs 其蛋白結構由 N-末端球狀 GTP 酶活性區(qū)、C-末端螺旋調(diào)節(jié)區(qū)（CTHD）和連接 N-末端與 C-末端的連接區(qū)組成[118]。

圖 1.4 泛素系統(tǒng)示意圖[152]。Fig.1.4 The ubiquitin cycle[152]. ubiquitin is activated by the E1 enzyme, and then the E2 binding enzyto the target substrate by controlling the protein-specific E3 ligase. Thuires one to seven ubiquitin protein modifications that are joined togete site of the previous ubiquitin protein to form a polyubiquitin protein lysine-48 linked chain provides the greatest degradation signal. Thes and degraded by the 26S proteasome, which cleaves and inactivates und returns it to the free ubiquitin protein pool. Monoubiquitinated prorgets of the proteasome but are labeled as other cellular processes.白質(zhì)被綴合上適當?shù)姆核貥撕灪�，就可以被蛋白酶體識別種大型多亞基蛋白質(zhì)，包括一個 20S 催化核心和兩個 19S個七β亞基外環(huán)包圍七個α亞基內(nèi)環(huán)組成。β1，β2 和β5 亞


本文編號：3331708