單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia,PRCA）,簡(jiǎn)稱純紅再障,是一種罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病。分為先天性和后天性兩種類型。后天性PRCA又分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類。目前認(rèn)為繼發(fā)性PRCA的發(fā)生與某些疾病如胸腺瘤、細(xì)小病毒B19感染以及白血病等相關(guān)。但特發(fā)性PRCA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可能與自身免疫異常相關(guān)�，F(xiàn)階段特發(fā)性PRCA常用的治療手段是免疫抑制劑類藥物如糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素等,這些治療手段雖然在大多數(shù)患者中取得了較好的療效,然而一旦停藥,PRCA常會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此,從DNA突變的角度尋找PRCA患者可能的發(fā)病機(jī)制,將為PRCA藥物研發(fā)提供新的靶點(diǎn),進(jìn)而提高PRCA患者的治療效果和生活質(zhì)量。本研究采用二代測(cè)序技術(shù),對(duì)4例PRCA患者的295個(gè)關(guān)鍵基因進(jìn)行了深度測(cè)序,分析后共發(fā)現(xiàn)529個(gè)突變位點(diǎn)。根據(jù)2015版美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)關(guān)于基因突變的解釋指南和ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù),我們將這529個(gè)突變分為三組:不確定（uncertain）突變組（25個(gè)）、可能良性（likely benign）突變組（20個(gè)）及良性（benign）突變組（484個(gè)）。并利... 

【文章來(lái)源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：90 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

基因突變的獲取流程圖

：良性突變組，可能良性突變組和不確定突變組。在 2015 版美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳基因組學(xué)學(xué)會(huì)的突變解釋指南中，一共將突變類型分為 5 組，即良性突變enign），可能良性突變組（likely benign），意義不確定突變組（uncertainificance），致病突變組（pathogenic）和可能致病突變組（likely pathogenic們的結(jié)果中，沒(méi)有突變符合致病突變組或可能致病突變組的條件。同時(shí)，不確定突變組（uncertain）與 2015 版指南中的不確定突變組（uncertainificance）含義相同。然后我們通過(guò)兩種白血病細(xì)胞的Hi-C數(shù)據(jù)庫(kù)（KBM7細(xì)胞系與K562細(xì)胞系6]，將不確定突變組與良性突變組中的突變位點(diǎn)在染色質(zhì)空間分布的聚集性較，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在 KBM7 細(xì)胞系中，還是在 K562 細(xì)胞系中，不確定突變坐標(biāo)的數(shù)值都更靠近 1。其中數(shù)值越大，表明接觸概率越大，即空間距離結(jié)果表明，與良性突變組相比，不確定突變組中的突變位點(diǎn)在染色質(zhì)的空中有更強(qiáng)的聚集性(見(jiàn)圖 2，A 圖 P=0.026，B 圖 P=0.044)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文Figure 2. Spatial proximity comparison of mutation pairs of uncertain group and benign group分別通過(guò) KBM7 細(xì)胞系(A)和 K562 細(xì)胞系（B）Hi-C 數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)兩組突變位點(diǎn)在空間聚集性方面的比較接著本研究對(duì)它們?cè)诳臻g的聚集性是否是由于它們?cè)谌旧|(zhì)上的線性距離所決定進(jìn)行了探討。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，在這兩種細(xì)胞系（KBM7 和 K562）中，不同的突變組之間，突變位點(diǎn)在染色質(zhì)中線性距離比較均沒(méi)有明顯的差異（見(jiàn)圖 3，P﹥0.05）。這表明在染色質(zhì)中的線性距離并不是它們?cè)诳臻g聚集的主要原因。


本文編號(hào)：3037712