【摘要】：背景:先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)最常見的類型是CYP21A2基因突變所致的21-羥化酶缺乏癥(21-OHD)。雖然其基因型與表型有比較好的相關(guān)性,但基因型在不同地區(qū)分布規(guī)律不一致;基因診斷有助于21-OHD患兒家庭遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷。迄今為止,南方地區(qū)21-OHD的臨床與基因分布特征還未見諸于報道。目的:在這項研究中,我們分析華南地區(qū)166例經(jīng)典型CAH患者的臨床特征,并探討Sanger測序聯(lián)合多重連接探針擴增技術(shù)(MLPA)對21-OHD的基因診斷作用;確定中國南方地區(qū)經(jīng)典型21-OHD的基因突變頻率,分析基因型-表型關(guān)系,為今后的遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷提供實驗基礎。方法:收集2014年8月至2017年5月就診于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心臨床診斷為經(jīng)典型21-OHD患兒166名(失鹽型99例,單純男性化型67例)。對這166名經(jīng)典型21-OHD患兒及部分家系成員通過Sanger測序聯(lián)合多重連接探針擴增技術(shù)(MLPA)進行基因診斷。根據(jù)基因突變類型分組研究不同組基因型與表型的關(guān)系,并比較不同基因突變頻率在國內(nèi)外不同地區(qū)的分布。在此基礎上對6例先癥者家庭進行了產(chǎn)前診斷分析。結(jié)果:1.166例經(jīng)典型21-OHD患兒17羥孕酮值升高(25ng/ml),失鹽型患者合并有其他腎上腺皮質(zhì)激素異常及低鈉血癥(135mmol/L),89例合并有高鉀血癥(5.5mmol/L)。2.在這166名經(jīng)典型21-OHD患者332個等位基因中,檢測到常見突變?yōu)?I2G(42.5%),p.I173N(12.7%),p.R357W(6.0%),p.Q319X(5.1%),р.G111Vfs*21(3.0%),exon 6 I237N,V238E,and M240K cluster(E6)(0.9%),c.923dupT(0.3%),檢測到大片段缺失/轉(zhuǎn)換(23.8%)。罕見突變僅占8.4%,其中p.S126X,c.1209__1210insT,p.C429X和c.840delG既往未見報道,為新突變。失鹽型患者較常見突變?yōu)?I2G(42.9%),大片段缺失/轉(zhuǎn)換(28.3%),p.R357W(8.1%),單純男性化型患者較常見突變?yōu)?I2G(41.8%),p.I173N(29.1%),大片段缺失/轉(zhuǎn)換(17.2%)。1例患者存在Q319X相關(guān)的CYP21A2基因重復。3.166名經(jīng)典型21-OHD患者共24種基因型。其中124名患者(74.7%)檢測為復合雜合突變,另外42名患者(25.3%)為純合突變。4.CYP21A2基因新罕見突變:無義突變p.S126X和p.C429X,及插入缺失突變c.1209_1210insT和c.840delG為失功能突變,為可能致病突變。5.Null組(92.3%)和B組(91.7%)患者基因型與表型相關(guān)性較好;A組(71.4%)出現(xiàn)了基因型與表型的分離。6.6個進行產(chǎn)前診斷的家系中,5個胎兒帶有CYP21A2單雜合突變,為攜帶者;1個胎兒未攜帶CYP21A2基因突變,為正常個體可能性大。結(jié)論:1.在本研究中,點突變IVS2-13A/CG(I2G)是42.9%的失鹽型患兒的突變類型,41.8%的單純男性化型患兒的突變類型,在這兩型中IVS2-13A/CG(I2G)都是最常見的突變類型。大片段缺失/轉(zhuǎn)換是本人群第二常見突變類型。2.罕見突變占所有等位基因的8.4%,其中發(fā)現(xiàn)4個新突變,分別為:p.S126X,P.C429X,c.1209_1210insT和c.840delG。3.本研究同樣發(fā)現(xiàn)了與Q319X相關(guān)的CYP21A2基因重復,但病例數(shù)并不多。4.“Null”組及“B”組基因型與表型相關(guān)性較好,可分別達92.3%和91.7%。5.Sanger測序結(jié)合MLPA方法可以有效地檢測CYP21A2基因中的大多數(shù)不同類型的突變。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R725.8
【圖文】：

Ｓｐｅｉｓｅｒ邋ＰＷ邋的邋Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ邋ａｄｒｅｎａｌ邋ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ邋［２］）逡逑高度的序列同源性和ＲＣＣＸ模塊序列串聯(lián)重復容易導致減數(shù)分裂過程中基逡逑因序列錯位。因此真假基因間容易發(fā)生基因轉(zhuǎn)換（圖１），這極大的增加了邋２１羥化逡逑酶基因診斷的難度及基因突變的復雜性。更新至２０１８年２月的ＨＧＭＤ專業(yè)版逡逑數(shù)據(jù)庫（ｈＵＤ：／／ｗｗｗ．ｌ￣ｍｍｄ．ｃｆ．ａｃ．ｕｋ／ａｃ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ）記載有將近３００種不同的突變類逡逑型。來源于真假基因微小轉(zhuǎn)換的常見點突變是最常見的突變類型丨２．４．９］，約占逡逑７０－７５％病例中，包括邋Ｐ３０Ｌ，邋ＩＶＳ２－１３Ａ／Ｃ＞Ｇ（Ｉ２Ｇ），邋ｄｅｌ（８）ｂｐ邋Ｅ３，１１７２Ｎ，邋ｃｌｕｓｔｅｒ邋Ｅ６，逡逑Ｖ２８１Ｌ，１７６２＿１７６３ｉｎｓＴ（Ｌ３０７邋ｆｒａｍｅｓｈｉｆｔ），邋Ｑ３１９Ｘ，邋Ｒ３５６Ｗ。大片段基因重組（包逡逑２逡逑

邐博士學位論文邐逡逑括大片段基因缺失或者基因轉(zhuǎn)換）也不少見，可導致９種類型的逡逑ＣＹＰ２１Ａ１Ｐ／ＣＹＰ２１Ａ２邋嵌合體（ＣＨ１－ＣＨ９）［４．邋１０，邋１１］。ＣＹＰ２１Ａ２邋基因自發(fā)突變的罕逡逑見點突變僅占少于１０％的病例１１２，邋１３］。逡逑

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本文編號：2723923