發(fā)布時間：2020-06-19 07:25

【摘要】：乳腺癌為目前全球女性死亡的第二大原因。以他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)等為代表的內分泌治療是雌激素受體(Estrogen receptor,ER)陽性的乳腺癌最有效的治療方法之一,但TAM抑制乳腺癌進展的機制尚不完全清楚。由于CXC趨化因子配體8(C-X-C motif chemokine ligand 8,CXCL8)在腫瘤的形成及發(fā)展中起重要作用,本研究檢測了乳腺癌組織CXCL8表達水平并分析其與病人臨床指標及10年總生存期的關系。結果發(fā)現(xiàn)ER陰性(ER-)的乳腺癌組織CXCL8表達水平顯著升高,高表達CXCL8(≥3.095)且ER-的乳腺癌病人總生存期明顯短。為了明確TAM是否影響CXCL8的表達及探索TAM抑制乳腺癌進展的可能機制,本研究分析了4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen,4-OH-TAM)對乳腺癌細胞基因表達譜的影響。結果發(fā)現(xiàn)4-OH-TAM對ER陽性(ER+)乳腺癌細胞株(MCF-7)及ER-乳腺癌細胞株(MDA-MB-468及MDA-MB-231)的CXCL8表達均無影響。進一步分析表明,4-OH-TAM顯著影響MCF-7細胞的652個基因表達,其中332個基因上調,320個基因下調。經實時PCR復測驗證,一些與細胞增殖、凋亡、細胞周期及雌激素和干擾素信號通路等相關的基因,包括上調基因(STAT1、STAT2、EIF2AK2、TGM2、DDX58、PARP9、SASH1、RBL2和USP18)及下調基因(CCDN1、S100A9、S100A8、ANXA1、PGR、KNL1、SGK494、DBF4B、DSCC1、FAM102B、GINS3、KLHL7、KNSTRN、MRPL1、MRPS28、MRTO4、MTFR2、MYO19、NCAPH、POLA2、PPIH、RPS14、SPDL1、TIFA和TESC)與基因芯片的檢測結果一致。本研究選擇了20個下調基因,用高內涵篩選的方法,通過比較各基因經sh RNA敲減后對MCF-7細胞增殖的影響,發(fā)現(xiàn)對增殖抑制表型最明顯的基因是RPS14。RPS14基因敲減后,MCF-7細胞增殖明顯減少、凋亡數明顯增多、S期的細胞減少、G1期的細胞增多及G2/M期的細胞增多,提示RPS14基因與MCF-7細胞周期顯著相關。以上結果表明乳腺癌組織CXCL8基因表達水平與病人總生存期有關,但CXCL8基因并不是TAM的作用靶點;TAM可顯著影響與細胞增殖、凋亡、細胞周期及雌激素和干擾素信號通路等相關的一些基因;并且可能通過下調RPS14基因抑制乳腺癌細胞的增殖。本研究為闡明TAM通過ER依賴和非依賴的途徑抗乳腺癌的機制提供了新的靶標和實驗依據。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9
【圖文】：

第一部分 4-羥基他莫昔芬對乳腺癌細胞基因表達譜的影響及抑制乳腺癌進展的機制研究+ 38 2.35(1.10-8.96)HER2 36 2.59(1.14-8.61) 434.5 0.638+ 26 2.60(1.07-17.61)化療 有 53 2.54(1.08-9.16) 244 0.920無 9 2.65（1.13-9.58）3.2 乳腺癌術后 10 年 OS 的預后分析62 例患者隨訪的中位時間為 149.63 月，10 年生存率為 70.97%（44/62）。經 ROC分析，當 CXCL8 相對表達量閾值為 3.095 時，預測 10 年 OS 預后的敏感性和特異性較高（敏感性 63.16%；特異性 65.12%），曲線下面積：0.6328，95%可信區(qū)間（95%CI）0.4758～0.7898。

ER 狀態(tài)和 CXCL8 表達對患者預后影響的生存CXCL8 表達，C：ER 狀態(tài)和 CXCL8 表達表 4.乳腺癌術后 10 年 OS 的多元逐步回歸分析10 年 OS多因素HR (95% CI) >2vs. ≤2 58% vs.78% 3.61 (1.37-9.52- vs.+ 50% vs.80% 2.85 (1.12-7.24

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

1 田超;楊義;李卉;;CYP2D6基因多態(tài)性與他莫昔芬及4-羥基他莫昔芬血清濃度的相關性研究[J];四川醫(yī)學;2014年01期

2 ;Interleukin-8, a promising predictor for prognosis of pancreatic cancer[J];World Journal of Gastroenterology;2012年10期

3 王波;李洪勝;;高通量基因檢測系統(tǒng)MammaPrint與乳腺癌預后預測[J];中國癌癥雜志;2012年01期

4 王越;郭小芹;牛秀瓏;吳健;朱雅琴;毛立群;;卵巢癌細胞IL-6、IL-8分泌與他莫西芬敏感性及MAPK、Akt活性和ER特異性位點磷酸化水平的關系[J];細胞與分子免疫學雜志;2010年01期

5 王曉稼;邵喜英;;乳腺癌分子標志和分子分型[J];醫(yī)學分子生物學雜志;2008年02期

6 ;Role of interleukin-8 in the progression of estrogen receptor-negative breast cancer[J];Chinese Medical Journal;2007年20期

7 孫燕;周愛萍;王燕;馬建輝;;臨床腫瘤學進展——回眸2006年[J];癌癥進展;2007年01期

8 范江;陸勁松;王磊;吳炅;侯意楓;李大強;狄根紅;沈鎮(zhèn)宙;邵志敏;;5-aza-2’deoxycytidine聯(lián)合trichostatin A抑制乳腺癌細胞增殖能力的研究[J];中國癌癥雜志;2006年05期

9 王濤;宋三泰;;乳腺癌的內分泌治療[J];腫瘤研究與臨床;2006年05期

10 劉恒戈;內分泌藥物治療乳腺癌的臨床應用進展[J];中國藥房;2005年10期

本文編號：2720482