發(fā)布時(shí)間：2020-04-19 17:19

【摘要】：研究背景抑郁癥(Major depressive disorder,MDD)是以情緒低落、快感缺失及思維遲緩為主要臨床特征的一類精神疾病。抑郁癥具有高患病率、致殘率及自殺率特點(diǎn)。目前對(duì)于抑郁癥確切的病因及病理生理機(jī)制仍不清楚。大量研究認(rèn)為遺傳、環(huán)境、神經(jīng)生物和社會(huì)心理因素及其相互作用均可能與抑郁癥發(fā)病相關(guān)。對(duì)抑郁癥的異質(zhì)性相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及不同生物學(xué)及遺傳因素在抑郁癥診斷及治療中的作用的研究可能成為解決此問(wèn)題的突破口之一�？旄腥笔�(anhedonia)是指?jìng)�(gè)體對(duì)先前認(rèn)為是獎(jiǎng)賞的刺激喪失興趣或快樂(lè)體驗(yàn)?zāi)芰Φ南陆�。目前認(rèn)為快感缺失是抑郁癥的內(nèi)表型之一�？旄腥笔П徽J(rèn)為是由于獎(jiǎng)賞加工時(shí)獎(jiǎng)賞相關(guān)神經(jīng)環(huán)路功能障礙所致。抑郁癥患者獎(jiǎng)賞環(huán)路(尤其是核心腦區(qū)伏隔核)的障礙可能還與MDD的嚴(yán)重程度及其他臨床癥狀相關(guān)。因此,對(duì)于MDD獎(jiǎng)賞環(huán)路功能異常特點(diǎn)的研究不僅有助于理解MDD患者快感缺失的潛在神經(jīng)機(jī)制,而且對(duì)于抑郁癥的總體抑郁狀態(tài)、認(rèn)知障礙及情緒調(diào)節(jié)異常等多方面均有幫助。因此,本研究第一部分將以“獎(jiǎng)賞加工環(huán)路異常是抑郁癥快感缺失的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)”為研究假設(shè)。首先從行為學(xué)上探討MDD快感缺失的臨床表現(xiàn)及其影響因素,包括軀體和社會(huì)快感缺失損傷的特點(diǎn),并基于抑郁癥早期應(yīng)激的環(huán)境危險(xiǎn)因素及調(diào)節(jié)定向的心理能力,以闡釋早期應(yīng)激與抑郁癥快感缺失的關(guān)系及調(diào)節(jié)定向能力對(duì)其的調(diào)控作用;第二,從獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的角度研究MDD獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)異常特點(diǎn)與抑郁及認(rèn)知障礙的關(guān)系,以伏隔核(nucleus accumbens,NAc)為感興趣區(qū)(ROI)模式構(gòu)建個(gè)體獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò),采用重疊分析挖掘MDD患者獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)失調(diào)與抑郁情緒及認(rèn)知障礙的關(guān)系;第三,探討MDD獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的異常連接模式,揭示兩亞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間的連接模式改變與快感缺失發(fā)生的關(guān)系。眾所周知,與獎(jiǎng)賞加工最相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)為多巴胺(DA)系統(tǒng)。最近多巴胺通路相關(guān)基因多態(tài)性在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中的研究已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注,包括兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transport 1,DAT1)、多巴胺受體2(dopamine D2 receptor,DRD2)、DRD3、DRD4及單胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)等。一方面,DA通路基因多態(tài)性影響多巴胺傳遞及與受體結(jié)合,導(dǎo)致抑郁癥易感性增加,是抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)基因。另一方面,DA通路基因多態(tài)性對(duì)各個(gè)腦區(qū)(特別是前額葉、扣帶回及紋狀體)的多巴胺表達(dá)及轉(zhuǎn)運(yùn)水平進(jìn)行調(diào)控,并影響個(gè)體在獎(jiǎng)賞任務(wù)加工時(shí)獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路的激活水平。因此,本研究第二部分將以“多巴胺基因多態(tài)性與腦獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)異常密切有關(guān),并且參與MDD發(fā)病及與臨床表型相關(guān)”為研究假設(shè)。首先探討單基因多態(tài)性(COMT,rs4680)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的影響,采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析模式探尋MDD患者全腦的異常網(wǎng)絡(luò)連接模式,進(jìn)一步分析不同COMT基因型在MDD患者及健康對(duì)照組的潛在不同影響。第二,采用多位點(diǎn)基因得分(multilocus genetic profile scores,MGPS)探討多巴胺通路基因聚集作用對(duì)MDD患者獎(jiǎng)賞環(huán)路的影響,并采用中介效應(yīng)分析方法進(jìn)一步探討?yīng)勝p網(wǎng)絡(luò)在MGPS與MDD臨床特征關(guān)系中的作用。第一部分抑郁癥快感缺失及獎(jiǎng)賞環(huán)路異常特征的研究第一章抑郁癥調(diào)節(jié)定向能力在早期應(yīng)激相關(guān)快感缺失中的調(diào)節(jié)作用目的:探討早期應(yīng)激與抑郁癥快感缺失的關(guān)系,進(jìn)一步探討調(diào)節(jié)定向能力在早期應(yīng)激和快感缺失關(guān)系中的作用。方法:64例抑郁癥患者及年齡、性別、教育匹配的41例健康對(duì)照組。采用軀體及社會(huì)快感缺失量表評(píng)估快感缺失癥狀,兒童期創(chuàng)傷問(wèn)卷評(píng)估早期應(yīng)激,調(diào)節(jié)定向量表評(píng)估促進(jìn)及回避定向能力。組間比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn),行為學(xué)相關(guān)性采用偏相關(guān)分析,最后采用調(diào)節(jié)效應(yīng)模型探討調(diào)節(jié)定向能力在早期應(yīng)激與快感缺失關(guān)系中的作用。結(jié)果:與健康對(duì)照組相比,抑郁癥患者早期應(yīng)激、軀體及社會(huì)快感缺失評(píng)分更高,而促進(jìn)定向調(diào)節(jié)評(píng)分更低,回避定向評(píng)分無(wú)差異。在健康對(duì)照組中,早期應(yīng)激與社會(huì)快感缺失評(píng)分呈正相關(guān),促進(jìn)定向評(píng)分與軀體及社會(huì)快感缺失評(píng)分呈正相關(guān)。在抑郁癥組,早期應(yīng)激評(píng)分與抑郁嚴(yán)重度無(wú)顯著相關(guān),早期應(yīng)激與軀體快感缺失呈正相關(guān),而促進(jìn)定向評(píng)分與軀體快感缺失呈負(fù)相關(guān)。調(diào)節(jié)效應(yīng)模型顯示,抑郁癥組中,促進(jìn)定向能力可以負(fù)向調(diào)節(jié)早期應(yīng)激與軀體快感缺失的關(guān)系(R~2=0.08,F_((1,60))=6.49,P=0.013),采用Johnson-Neyman分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)促進(jìn)定向能力評(píng)分大于16.79時(shí),負(fù)性調(diào)節(jié)效應(yīng)顯著(β(SE)=-0.20(0.10),t=2.00,P=0.05)。調(diào)節(jié)效應(yīng)在其他模型及健康對(duì)照組中均不顯著。結(jié)論:本研究表明早期應(yīng)激與抑郁癥軀體及社會(huì)快感缺失均相關(guān),而促進(jìn)定向能力可以調(diào)節(jié)早期應(yīng)激相關(guān)的軀體快感缺失癥狀。本研究提示,可以通過(guò)提高促進(jìn)定向能力來(lái)減輕早期應(yīng)激所帶來(lái)的抑郁癥快感缺失癥狀。該研究拓展了目前對(duì)于早期應(yīng)激與抑郁關(guān)系的認(rèn)知,并為采用心理調(diào)節(jié)治療抑郁癥患者的快感缺失癥狀提供新的證據(jù)。第二章獎(jiǎng)賞環(huán)路失調(diào)在抑郁癥及相關(guān)認(rèn)知障礙中的作用目的:探討抑郁癥患者內(nèi)在獎(jiǎng)賞環(huán)路異常特征及與認(rèn)知障礙及抑郁情緒的關(guān)系。方法:對(duì)75例抑郁癥及42例認(rèn)知正常對(duì)照組進(jìn)行靜息態(tài)功能核磁共振掃描,并以雙側(cè)伏隔核(NAc)為種子點(diǎn)的全腦功能連接構(gòu)建獎(jiǎng)賞加工環(huán)路。采用多重線性回歸的方法探討抑郁癥患者疾病嚴(yán)重度、認(rèn)知障礙、教育及病程與獎(jiǎng)賞環(huán)路異常的關(guān)系。采用聯(lián)合分析的方法進(jìn)一步探討抑郁與認(rèn)知障礙的在獎(jiǎng)賞環(huán)路中的共同病理基礎(chǔ)。結(jié)果:與正常對(duì)照組相比,抑郁癥患者的異常獎(jiǎng)賞環(huán)路主要位于前額葉-紋狀體區(qū)(背外側(cè)前額葉、眶額葉、前扣帶回、島葉及尾狀核)。獎(jiǎng)賞環(huán)路與認(rèn)知功能障礙及抑郁情緒均存在相關(guān)性。而右側(cè)NAc與左側(cè)背側(cè)前扣帶回連接的異常是抑郁癥患者認(rèn)知障礙與抑郁情緒的共同通路。此外,在對(duì)照組中右側(cè)NAc與中扣帶的功能連接與教育程度呈正相關(guān),而在抑郁癥患者中不存在此相關(guān)性,抑郁癥病程與右側(cè)NAc-雙側(cè)喙部扣帶回的功能連接呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論:抑郁癥患者存在獎(jiǎng)賞環(huán)路內(nèi)在功能連接的損害。獎(jiǎng)賞環(huán)路障礙可能是抑郁癥患者抑郁情緒、認(rèn)知障礙及病程的共同神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。對(duì)獎(jiǎng)賞環(huán)路障礙的調(diào)控可能有助于改善其抑郁情緒及認(rèn)知障礙。第三章獎(jiǎng)賞與認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)異常在抑郁癥合并快感缺失發(fā)病機(jī)制中的作用目的:探討?yīng)勝p網(wǎng)絡(luò)(β-網(wǎng)絡(luò))及認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)(δ-網(wǎng)絡(luò))改變與抑郁癥快感缺失發(fā)生的關(guān)系。方法:68例抑郁癥患者與64例健康對(duì)照組完成靜息態(tài)功能核磁共振掃描。2*2協(xié)方差分析(analysis of covariance,ANCOVA)探討兩組被試在以雙側(cè)伏隔核(NAc)為種子點(diǎn)的全腦功能連接差異�；谝钟舭YNAc網(wǎng)絡(luò)異常模式特征及先驗(yàn)知識(shí)構(gòu)建獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)。比較兩組被試在獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)及認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)對(duì)獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控之間的差異。采用線性回歸方程構(gòu)建獎(jiǎng)賞與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的異常對(duì)抑郁癥快感缺失的預(yù)測(cè)模型。結(jié)果:與健康對(duì)照組相比,抑郁癥患者伏隔核與獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接均明顯減弱,且執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)對(duì)獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的控制也存在減弱。抑郁組的快感缺失得分與獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的改變呈正相關(guān),而與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的改變呈負(fù)相關(guān),基于獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的改變構(gòu)建的回歸模型能很好的預(yù)測(cè)抑郁癥患者的快感缺失癥狀。結(jié)論:本研究表明抑郁癥患者獎(jiǎng)賞環(huán)路、執(zhí)行環(huán)路及其相互作用的改變可能是抑郁癥發(fā)病及其快感缺失的神經(jīng)病理基礎(chǔ)。第二部分多巴胺通路基因多態(tài)性與抑郁癥關(guān)系的影像遺傳學(xué)研究第四章COMT基因多態(tài)性在抑郁癥患者腦功能中的調(diào)控作用目的:采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的遺傳影像學(xué)方法探討兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因多態(tài)性對(duì)抑郁癥及健康成人腦功能的影響模式。方法:對(duì)50例抑郁癥及35例健康對(duì)照組進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振掃描,并對(duì)每位被試的COMT rs4680基因位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序。采用基于體素的全腦功能連接強(qiáng)度(g FCD)的方法,探討基因、疾病及其交互作用對(duì)腦功能的影響。結(jié)果:與健康對(duì)照組相比,抑郁癥患者gFCD降低的腦區(qū)位于雙側(cè)梭狀回、中央后回及右側(cè)中央前回,而g FCD增強(qiáng)的腦區(qū)包括右側(cè)腹外側(cè)前額葉、左側(cè)顳上回及左側(cè)直回。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)抑郁癥左側(cè)顳上回g FCD與其抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。疾病與COMT基因交互作用的腦區(qū)位于雙側(cè)距狀回、右側(cè)vl PFC、海馬及丘腦、左側(cè)額上回及梭狀回。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),基因疾病交互作用在前額葉控制系統(tǒng)呈現(xiàn)出“倒U”型的調(diào)控作用,而在丘腦、海馬及枕葉等加工系統(tǒng)呈現(xiàn)出“U”型調(diào)控作用。結(jié)論:抑郁癥患者的g FCD在多個(gè)腦區(qū)存在異常,左側(cè)顳上回的g FCD異常與抑郁癥的疾病嚴(yán)重度相關(guān)。COMT基因多態(tài)性在抑郁癥發(fā)生中可能存在對(duì)腦功能的非線性調(diào)控作用。第五章多巴胺通路基因集聚作用在抑郁癥及其獎(jiǎng)賞環(huán)路中的作用目的:采用遺傳影像學(xué)策略探討多巴胺通路基因集聚效應(yīng)與抑郁癥及其內(nèi)在獎(jiǎng)賞環(huán)路異常的關(guān)系。方法:對(duì)53例抑郁癥及37例認(rèn)知正常對(duì)照組行靜息態(tài)功能核磁共振掃描,并以雙側(cè)伏隔核(NAc)為種子點(diǎn)的全腦功能連接構(gòu)建獎(jiǎng)賞環(huán)路。采用多重線性回歸方法探討多巴胺通路基因多位點(diǎn)基因得分(MGPS)在內(nèi)在獎(jiǎng)賞環(huán)路中的作用。采用中介分析進(jìn)一步探討?yīng)勝p環(huán)路在基因與抑郁關(guān)系中的作用。結(jié)果:與正常組相比,抑郁癥患者存在廣泛的獎(jiǎng)賞環(huán)路功能連接下降,包括背外側(cè)前額葉、腹外側(cè)前額葉、眶額葉、前扣帶回及尾狀核。MGPS與抑郁癥漢密爾頓抑郁評(píng)分(Hamilton Depression Rating Scale scores,HAMD)焦慮/軀體化癥狀存在顯著的負(fù)相關(guān)。MGPS與獎(jiǎng)賞環(huán)路的多個(gè)腦區(qū)功能連接均存在相關(guān)性�；蚺c疾病的交互作用分析表明,與正常對(duì)照組相比,MGPS對(duì)抑郁癥額葉-紋狀體環(huán)路的影響模式相反。中介分析發(fā)現(xiàn)伏隔核與豆?fàn)詈酥g的功能連接在MGPS對(duì)抑郁癥焦慮/軀體化癥狀的關(guān)系中起完全中介作用。結(jié)論:多巴胺通路基因集聚效應(yīng)與抑郁癥的焦慮/軀體化癥狀及獎(jiǎng)賞環(huán)路異常密切相關(guān)。多巴胺通路基因可能通過(guò)影響?yīng)勝p環(huán)路功能連接異常來(lái)影響抑郁癥的臨床癥狀。
【圖文】：

FQ-促進(jìn)得分與 PA 分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)（圖 1.1F，r = -0.44，P = 3.95×10-4），而 PA 和A 分?jǐn)?shù)與 HAMD 得分相關(guān)性不顯著（P > 0.05）。CTQ 和 RFQ 之間，RFQ-促評(píng)分和 SA，RFQ-防御得分與 PA 和 SA 得分無(wú)顯著相關(guān)（所有 P> 0.05）。此，促進(jìn)定向能力和 PA 得分之間的關(guān)系在進(jìn)行 FDR 校正后仍顯著。

圖 1.2 正常對(duì)照組各行為學(xué)量表之間的關(guān)系�？s寫：同圖 1.1。.4 調(diào)節(jié)效應(yīng)分析調(diào)節(jié)效應(yīng)分析顯示，在 MDD 患者中，RFQ-促進(jìn)分?jǐn)?shù)可負(fù)性調(diào)控 CTQ-總分 PA 之間的關(guān)系（圖 1.3， R2= 0.08，F(xiàn)（1,60）= 6.49，P = 0.013 ）。隨后，采
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.4

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6 北京回龍觀醫(yī)院 楊甫德;抑郁癥離我們并不遠(yuǎn)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2019年

7 北京小湯山醫(yī)院 徐虹;聊聊抑郁癥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2019年

8 編譯 張波;增加運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防抑郁癥[N];健康報(bào);2019年

9 北京大學(xué)第六醫(yī)院 姜思思;見(jiàn)招拆招 幫抑郁癥患者擺脫性困擾[N];健康報(bào);2019年

10 本報(bào)記者 盧杉;最新研究：抑郁癥與基因無(wú)明顯關(guān)聯(lián) 體育運(yùn)動(dòng)可降低發(fā)生率[N];21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道;2019年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王麗杰;靜息態(tài)功能磁共振方法學(xué)研究及其在抑郁癥中的應(yīng)用[D];電子科技大學(xué);2019年

2 龔亮;抑郁癥快感缺失與多巴胺通路基因多態(tài)性的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究[D];東南大學(xué);2018年

3 楊勇鋒;基于腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜的抑郁癥精確重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療研究[D];電子科技大學(xué);2019年

4 何宗嶺;抑郁障礙情感通路的腦影像學(xué)研究[D];電子科技大學(xué);2019年

5 楊力凝;抑郁癥的動(dòng)物模型海馬組織系統(tǒng)生物學(xué)研究與臨床患者認(rèn)知行為治療療效探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

6 夏衛(wèi)萍;首發(fā)抑郁癥患者TNF-α水平&基因多態(tài)性和腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變及其與療效反應(yīng)的相關(guān)性研究[D];上海交通大學(xué);2016年

7 魯毅;首發(fā)未治療抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)的多模態(tài)影像學(xué)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2017年

8 郭東凱;生物鐘蛋白在抑郁癥和神經(jīng)炎癥中的機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2018年

9 廖文象;早發(fā)型和晚發(fā)型抑郁癥患者神經(jīng)認(rèn)知與基于靜息態(tài)功能磁共振的神經(jīng)影像學(xué)研究[D];東南大學(xué);2017年

10 徐金勇;抑郁癥的替代治療與腦神經(jīng)環(huán)路探索[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 簡(jiǎn)宇涵;青少年抑郁癥患者多導(dǎo)睡眠結(jié)構(gòu)圖與事件相關(guān)電位P300的相關(guān)性研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

2 王靖;腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在冠心病合并抑郁癥患者中的研究進(jìn)展[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

3 王曉婉;加速rTMS治療抑郁癥的腦連接機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2019年

4 姚瑤;老年住院患者抑郁癥患病率及相關(guān)因素的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

5 代碩;行為激活療法在抑郁癥防治中的研究進(jìn)展[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

6 彭亞?wèn)|;抗抑郁藥對(duì)抑郁癥并發(fā)睡眠障礙患者睡眠節(jié)律的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

7 楊楚s，

本文編號(hào)：2633543