【摘要】：目的:探討應(yīng)激反應(yīng)基因遺傳變異與兒童ADHD的關(guān)聯(lián),為ADHD的發(fā)病機(jī)制提供新的思路和理論依據(jù)。方法:采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),在武漢地區(qū)納入406名病例和432名對(duì)照。病例組均為經(jīng)SNAP-IV確診的新發(fā)病例,對(duì)照組為同期健康體檢兒童。所有研究對(duì)象均使用韋氏智力量表進(jìn)行智力評(píng)估,IQ≥70分;并通過PSQ量表、CPT注意測(cè)試和腦電圖對(duì)兒童臨床特征進(jìn)行測(cè)評(píng)�，F(xiàn)場(chǎng)填寫母孕期應(yīng)激情況調(diào)查表,并采集靜脈血2ml,使用中通量基因分型平臺(tái)Sequenom Mass ARRAY對(duì)應(yīng)激反應(yīng)基因的遺傳變異進(jìn)行基因分型檢測(cè)。在SPSS 21.0軟件中采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)比較一般人口學(xué)特征和候選SNP的分布特征;采用t檢驗(yàn)、方差分析對(duì)研究對(duì)象的臨床特征得分進(jìn)行組間差異性檢驗(yàn);采用多元logistic回歸模型研究分析候選SNP位點(diǎn)不同遺傳模型與ADHD之間的關(guān)聯(lián);并采用Bonferroni校正法對(duì)多重比較結(jié)果進(jìn)行校正。采用Logistic回歸模型分析母孕期應(yīng)激與ADHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián);采用相加和相乘交互作用模型分析陽性關(guān)聯(lián)遺傳變異之間及其與母孕期應(yīng)激的交互作用在ADHD發(fā)生中的效應(yīng)。結(jié)果:1.經(jīng)Bonferroni校正后,發(fā)現(xiàn)NR3C1基因rs6191位點(diǎn)和SLC6A4基因rs25531位點(diǎn)與ADHD易感性相關(guān)。rs6191在共顯性模型(突變純合v.s.野生純合)(OR=0.566,95%CI=0.380-0.844)、顯性模型(OR=0.564,95%CI=0.389-0.819)和加性模型(OR=0.694,95%CI=0.458-0.858)中均與ADHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān);rs6191還與注意缺陷臨床癥狀(P=0.006)、ADHD-C亞型(P=0.006)和共患焦慮-抑郁障礙(P=0.007)相關(guān)。rs25531在顯性模型(OR=1.573,95%CI=1.120-1.938)和加性模型(OR=1.380,95%CI=1.111-1.714)中與ADHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān);rs25531還與注意缺陷臨床癥狀(P=0.003)和ADHD-I亞型(P=0.007)相關(guān)。2.多元logistic回歸分析顯示母孕期應(yīng)激與ADHD發(fā)病顯著相關(guān)(OR=2.388,95%CI=1.575-3.620)。交互作用分析發(fā)現(xiàn),兩陽性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)rs6191與rs25531在ADHD的發(fā)生中存在顯著的交互作用;它們分別與母孕期應(yīng)激在ADHD發(fā)病中存在顯著交互作用。同時(shí)攜帶rs6191(CA+AA)基因型與rs25531(AG+GG)基因型的兒童與同時(shí)攜帶CC和AA基因型的兒童相比發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(OR=2.153,95%CI=1.286-3.394);母孕期高水平應(yīng)激且攜帶rs6191(CA+AA)基因型的兒童發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是母孕期低水平應(yīng)激且攜帶CC基因型兒童的2.433倍(95%CI=1.181-1.739,P(27)0.001);母孕期高水平應(yīng)激且攜帶rs25531(AG+GG)基因型的兒童發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是母孕期低水平應(yīng)激且攜帶AA基因型兒童的2.630倍(95%CI=1.317-2.039,P(27)0.001)。結(jié)論:應(yīng)激反應(yīng)基因NR3C1 rs6191位點(diǎn)和SLC6A4 rs25531位點(diǎn)與兒童ADHD的易感性相關(guān);且兩位點(diǎn)之間,及其與母孕期應(yīng)激在ADHD發(fā)病中存在顯著的交互作用。發(fā)現(xiàn)的陽性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)還需在不同地區(qū)、不同人群進(jìn)行驗(yàn)證,并對(duì)其生物學(xué)功能進(jìn)行鑒定。
【圖文】：

圖 1 瓊脂糖電泳檢測(cè)部分 DNA 樣本結(jié)果1.3.2 候選基因遺傳變異位點(diǎn)篩選單核苷酸多態(tài)性（SNP）由單個(gè)核苷酸變異引起的 DNA 序列多態(tài)性，，單個(gè)堿基的改變?cè)谌巳褐械陌l(fā)生頻率(等位基因頻率)在 0%到 50%之間[86]。SNP 是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的 90%以上。目前已發(fā)現(xiàn)人類基因組 SNP 總數(shù)有達(dá) 400 萬各，平均每 1000 個(gè)堿基中就有 1 個(gè)[87]。部分 SNP會(huì)直接影響到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或基因表達(dá)水平，從而參與疾病遺傳機(jī)制。本研究中綜合 考 慮 以 下 信 息 進(jìn) 行 SNP 位 點(diǎn) 的 篩 選 ： 在 HapMap 數(shù) 據(jù) 庫（http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-perl/gbrowse/hapmap28_B36/）中公布的中國漢族人群（CHB）數(shù)據(jù)中獲取 NR3C1 和 SLC6A4 兩個(gè)基因全部 SNP 位點(diǎn)，然后通過 SNP-info 數(shù)據(jù)庫（https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snptag.html）篩選出標(biāo)簽 SNP（tagSNP）和有功能注釋的潛在功能 SNP，過濾條件選擇 MAF 0.1，r2 0.8的 CHB 人群，結(jié)合 F-SNP 數(shù)據(jù)庫[88]（http://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/）中各

圖 2 F-SNP 功能預(yù)測(cè)流程圖表 1 候選 SNP 功能注釋整合分析基因 SNP TagSNP SNPfunc F 得分 Regulome DBNR3C1 rs41423247 N -- 0.176 5rs10052957 N -- 0.268 5rs6191 N miRNA(miRanda) 0.217 --SLC6A4 rs3813034 N -- 0.204 6rs12449783 Y -- 0.176 4rs25531 N TFBS 0.217 5rs2020939 Y -- 0.000 1f表 2 候選基因 SNP 位點(diǎn)基本信息
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.94

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2628716