本文選題：外顯子測序　切入點：耳聾　出處：《上海交通大學學報(醫(yī)學版)》2017年11期 　論文類型：期刊論文

【摘要】：目的·運用隱性突變攜帶者重測序策略發(fā)現(xiàn)并歸類耳聾致病基因罕見良性變異,為遺傳性耳聾的高通量二代測序結果解讀提供良性多態(tài)參考數(shù)據(jù)庫。方法·在已明確隱性耳聾基因雙等位基因致病突變的耳聾患者的正常聽力親屬中進行相應突變篩查,發(fā)現(xiàn)單雜合致病突變的攜帶者。運用靶向捕獲二代測序技術在這些攜帶者中對相應耳聾基因進行外顯子重測序,對所發(fā)現(xiàn)的對側等位基因變異進行非致病性推斷。結果·共30位正常聽力的耳聾病例親屬被明確為某一已知耳聾基因隱性致病突變的雜合攜帶者。通過相應基因的靶向二代測序,在對側等位基因上共發(fā)現(xiàn)32個非同義變異,在隱性完全外顯的遺傳模式下可被歸類為良性非致病變異。其中SLC26A4基因p.A434T變異、LOXHD1基因p.R266Q變異、MYO15A基因p.K96Q變異、GJB2基因p.T123N變異及CDH23基因p.V1299I變異,共5個罕見變異等位基因頻率小于0.005,部分變異被Polyphen-2、PROVEAN、SIFT或Mutation Taster軟件預測為致病突變,或被耳聾變異數(shù)據(jù)庫或人類基因組突變數(shù)據(jù)庫記載為致病突變。結論·運用隱性突變攜帶者重測序策略可有效糾正部分被誤判為致病的罕見良性變異,提高二代測序在單基因隱性遺傳病病因診斷中的準確性和有效性。
[Abstract]:Objective: to identify and classify rare benign mutation of deafness gene by recessive mutation carrier resequencing strategy. To provide a benign polymorphic reference database for the interpretation of high-throughput second-generation sequencing results of hereditary deafness. Methods: to screen the mutation in normal hearing relatives of deafness patients who had identified the double allelic mutations of recessive deafness gene. We found the carriers of single heterozygous mutations. The corresponding deafness genes were sequenced in these carriers by targeting capture second-generation sequencing technique. Results: 30 relatives of normal hearing loss patients were identified as heterozygous carriers of a known recessive mutation of deafness gene. Of the second generation, A total of 32 non-synonymous variants were found in the contralateral alleles. The SLC26A4 gene p.A434T mutation and the LOXHD1 gene p.R266Q mutation, the MYO15A gene p.K96Q mutation, the GJB2 gene p.T123N mutation and the CDH23 gene p.V1299I mutation can be classified as benign non-pathogenic variation. The frequencies of 5 rare alleles were less than 0.005. Some of the mutations were predicted to be pathogenic mutations by Polyphen-2ProVEAN sift or Mutation Taster software. Conclusion: recessive mutation carrier resequencing strategy can effectively correct some of the rare benign mutations that were misjudged as pathogenicity by deafness mutation database or human genome mutation database. To improve the accuracy and effectiveness of second generation sequencing in etiological diagnosis of single gene recessive hereditary disease.
【作者單位】： 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科上海交通大學醫(yī)學院耳科學研究所上海市耳鼻疾病轉化醫(yī)學重點實驗室;
【基金】：上海市教育委員會高峰高原學科建設計劃(20152519)~~
【分類號】：R764.43

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