本文選題：關聯分析　切入點：單核苷酸多態(tài)性　出處：《遺傳》2017年08期 　論文類型：期刊論文

【摘要】：為探索腦源性神經營養(yǎng)因子BDNF基因與中國漢族人群骨密度(bone mineral density,BMD)的關系,解析該基因調節(jié)骨質疏松癥的功能機制,進而為中國漢族人群的骨質疏松癥的防治提供依據。本研究從我國陜西地區(qū)征集了1300例漢族樣本,并測量髖部/脊椎骨密度。選取BDNF基因上的14個標簽SNPs進行基因分型,與1300例樣本BMD進行關聯分析,發(fā)現8個SNPs與髖部/脊椎BMD顯著關聯(P0.05)。其中,SNP rs16917237同時與髖部和脊椎骨密度關聯,經Bonferroni校正后仍表現出顯著性(0.05/14=0.0036)。整合連鎖不平衡和單體型分析、表觀功能注釋、表達數量基因座分析、代謝通路分析進一步探索BDNF基因調節(jié)骨質疏松癥的機制。構建小鼠前成骨細胞系(MC3T3-E1)人骨形態(tài)形成蛋白(rh BMP-2)誘導分化模型,利用小干擾RNA(si RNA)敲除BDNF。結果顯示:14個SNPs位于同一單體型內;rs16917237在成骨細胞中表現出較強的激活型組蛋白H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac修飾信號以及P300結合信號,表明其在成骨細胞中可能具有調控活性;rs16917237在11個組織中均能顯著影響B(tài)DNF基因表達;BDNF基因位于與成骨細胞增殖分化相關的MAPK通路中;BDNF敲低能夠顯著降低MAPK通路中與成骨分化相關的CREB基因m RNA和蛋白表達水平,提示其可能通過調控CREB表達進而影響成骨分化。生物信息學分析和功能實驗結果一致,表明BDNF基因可能是影響骨質疏松癥的重要功能基因。
[Abstract]:To explore the relationship between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and bone mineral density (BMD) in Chinese Han population, the functional mechanism of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) regulating osteoporosis was analyzed. In this study, 1 300 Han nationality samples were collected from Shaanxi area of China, and hip / vertebra density was measured. 14 SNPs tags on BDNF gene were selected for genotyping. Correlation analysis with 1 300 samples of BMD showed that 8 SNPs were significantly associated with hip / spinal BMD (P0.05A). Among them, SNPs were associated with both hip and vertebral density, and were still significantly correlated with the density of hip and vertebrae after Bonferroni correction. Integrated linkage disequilibrium and haplotype analysis were also observed. The mechanism of BDNF gene regulating osteoporosis was further explored by apparent functional annotation, quantitative locus analysis and metabolic pathway analysis. A mouse preosteoblast cell line (MC3T3-E1) was established to induce differentiation of human bone morphogenetic protein (rh BMP-2). Small interfering RNA(si RNAs were used to knockout BDNF. The results showed that 14 SNPs were located in the same haplotype, rs16917237 showed strong activated histone H3K4me1H3K4me3H3K27ac modification signal and P300 binding signal in osteoblasts. These results suggest that rs16917237 may have regulatory activity in osteoblasts. In 11 tissues, the expression of BDNF gene was significantly affected by the presence of BDNF knockout in the MAPK pathway associated with proliferation and differentiation of osteoblasts. The expression level of CREB gene m RNA and protein related to osteogenic differentiation, The results of bioinformatics analysis were consistent with the results of functional experiments, suggesting that BDNF gene may be an important functional gene affecting osteoporosis.
【作者單位】： 西安交通大學生命科學與技術學院生物醫(yī)學信息工程教育部重點實驗室;
【基金】：國家自然科學基金項目(編號:31471188,81573241) 中國博士后科學基金項目(編號:2016M602797) 陜西省自然科學基礎研究項目(編號:2016JQ3026)資助~~
【分類號】：R580

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