本文關(guān)鍵詞： 阿爾茨海默病 精神分裂癥斷裂基因1 單核苷酸多態(tài)性 載脂蛋白Eε4 淀粉樣前體蛋白　出處：《青島大學(xué)》2017年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,是目前為止老年人中最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型。臨床上主要以進(jìn)行性加重的記憶減低、認(rèn)知功能障礙以及行為和人格的異常改變。組織病理學(xué)中表現(xiàn)為大量神經(jīng)元及突觸的丟失,細(xì)胞外β淀粉樣斑塊的形成以及內(nèi)源性神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。近年來(lái)隨著人口老齡化的增加,AD的患病率不斷增加,已嚴(yán)重影響老年人的日常生活及身心健康,同時(shí)給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和嚴(yán)重的精神心里負(fù)擔(dān)。精神分裂癥斷裂基因1(disrupted-in-schizophrenia-1,DISC1)被認(rèn)為是精神分裂癥的主要易感因素之一,同時(shí)也被認(rèn)為是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的加工以及Aβ的產(chǎn)生過(guò)程的重要參與成分之一。近年來(lái)大型的全基因組關(guān)聯(lián)研究已證實(shí)DISC1與遲發(fā)型阿爾茨海默病(late-onset Alzheimer's disease,LOAD)的發(fā)病有關(guān)。本研究旨在闡明DISC1基因與中國(guó)北方漢族人群LOAD的相關(guān)性。方法:采用病例對(duì)照研究方法,收集978例LOAD病例組患者和1340例對(duì)照組成員(病例組與對(duì)照組年齡、性別相匹配,均為中國(guó)北方漢族人群)。LOAD的診斷由至少2名神經(jīng)科專(zhuān)家依據(jù)NINCDS/ADRDA(National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke Alzheimer Disease and Related Disorders Association)的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷。采用SNPscanTM多重SNP分型技術(shù),對(duì)DISC1基因的三個(gè)非同義突變體rs3738401,rs6675281和rs821616進(jìn)行基因分型,應(yīng)用卡方檢驗(yàn)、student-t檢驗(yàn)、皮爾森卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法和多重因素Logistic回歸分析分析其與LOAD的相關(guān)性。結(jié)果:LOAD的病例組與對(duì)照組在性別(P=0.078)以及年齡(P=0.196)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)于簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)和載脂蛋白Eε4(apolipoprotein Eε4,APOEε4)來(lái)說(shuō),則存在顯著的差異。MMSE的病例組(11.98±6.204)明顯低于對(duì)照組(28.48±1.087,P0.001),APOEε4則是LOAD的危險(xiǎn)因素之一(P0.001)。通過(guò)對(duì)三種非同義突變體樣本數(shù)據(jù)的分析,顯示rs6675281與LOAD有密切的相關(guān)性(基因型P0.001,等位基因P0.001)。研究還發(fā)現(xiàn)rs821616的基因型(P=0.006)對(duì)LOAD的發(fā)病有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而其等位基因頻率(P=0.665)并未顯示與LOAD的關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)rs3738401與LOAD的關(guān)系(基因型P=0.128,等位基因P=0.085)。經(jīng)多重因素Logistic回歸分析去除混雜因素(年齡、性別、APOEε4)的影響后,在rs6675281顯性模型中顯示該位點(diǎn)的最小等位基因T是LOAD的一個(gè)危險(xiǎn)因素(OR=7.039,95%CI=2.366-20.939,P0.001,PFDR=0.001)。進(jìn)一步將樣本按APOEε4分層后,在非APOEε4組中,rs6675281的顯性模型(OR=6.594,95%CI=2.194-19.819,P=0.001,PFDR=0.004)增加了LOAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于s3738401和rs821616的任何基因模型在除去混雜因素經(jīng)過(guò)假陽(yáng)性率矯正后,發(fā)現(xiàn)該兩個(gè)基因的位點(diǎn)對(duì)于LOAD的發(fā)病沒(méi)有任何影響。進(jìn)一步將樣本按APOEε4層后,在APOEε4組和非APOEε4組中,任何基因模型中都沒(méi)有顯示此兩個(gè)基因位點(diǎn)對(duì)與LOAD的影響。結(jié)論:我們的研究發(fā)現(xiàn),在中國(guó)北方漢族人群中,DISC1的基因位點(diǎn)rs6675281與遲發(fā)型阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。進(jìn)一步的在不同地區(qū)不同種族及更大量樣本中進(jìn)行DISC1基因與LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究,可以探索出更多DISC1基因位點(diǎn)與LOAD的關(guān)系,為AD的發(fā)病機(jī)制及治療提供新的治療方向。
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【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

【參考文獻(xiàn)】

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1 任君;趙天;韓玉英;葉海虹;;DISC1基因及其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)、功能與精神分裂癥的相關(guān)研究進(jìn)展[J];生理科學(xué)進(jìn)展;2014年06期

2 楊聯(lián)勇;;阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展[J];中國(guó)民康醫(yī)學(xué);2014年23期

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本文編號(hào)：1538377