本文關(guān)鍵詞：沙坦類化合物的質(zhì)譜學(xué)研究以及阿齊沙坦酯合成中間體相關(guān)雜質(zhì)的定性定量研究

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【摘要】：高血壓是常見的慢性疾病之一,其能引起患者腦部、腎臟以及心臟等器官的器質(zhì)性和功能性病變,近幾年患病率呈低齡化的趨勢,并且在逐年上升。截止到2014年,我國高血壓患病率已達到了29.6%,預(yù)計到2025年,全球高血壓人口將達到15.6億,對血壓的控制已成為全世界亟待解決的問題。沙坦類藥物是目前臨床上常用的降壓藥品種,與其他類型的降壓藥相比,不僅具有更徹底的降壓作用,而且還有高選擇性、高特異性,不會引起干咳和血管性水腫等特點,被公認(rèn)為是治療高血壓藥物新的里程碑,與其他類型的降壓藥相比具有更廣闊的開發(fā)研究和和應(yīng)用前景。沙坦類降壓藥的種類有很多,比如奧美沙坦、纈沙坦、阿齊沙坦酯等。阿齊沙坦酯是日本武田公司在2011年開發(fā)的一種新藥,為阿齊沙坦的前體,其結(jié)構(gòu)中VA二唑酮環(huán)和其他沙坦類藥物(坎地沙坦酯、纈沙坦、奧美沙坦酯等)結(jié)構(gòu)的四氮唑環(huán)均為生物電子等排體,前者可以彌補四氮唑在合成和生物代謝方面的不足,且具有較高的生物利用度(60%)和較長的半衰期。我們在前人的研究基礎(chǔ)上,利用電噴霧離子阱質(zhì)譜(ESI-MSn)技術(shù)開展了對沙坦類化合物質(zhì)譜裂解機理的研究。通過分析多級質(zhì)譜數(shù)據(jù)提出了新的裂解路徑,并利用HR-MS、H/D交換實驗及理論計算等輔助手段,驗證了新的裂解途徑的可行性。新的裂解機理的提出,為分析含雜原子化合物的質(zhì)譜裂解機理提供了參考依據(jù)。阿齊沙坦酯有多種合成路徑,在其合成過程中會不可避免地引入或生成相關(guān)雜質(zhì)。我們利用HPLC-MS/MS聯(lián)用技術(shù)建立了新的阿齊沙坦酯及其合成中間體中相關(guān)雜質(zhì)的分析方法,通過分析,在阿齊沙坦酯及其合成中間體中共發(fā)現(xiàn)了6個相關(guān)雜質(zhì),并通過對比HPLC相對保留時間對其結(jié)構(gòu)進行驗證。同時還利用UHPLC-Q-Exactive液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對這些相關(guān)雜質(zhì)的最低檢測限進行了測定。這些雜質(zhì)的檢測限在0.01-0.1μg/mL之間(S/N=2-3)。實驗結(jié)果證明此方法靈敏度高,精確性好。本研究為評價阿齊沙坦酯及其合成中間體質(zhì)量提供了較好的檢測方法,也為優(yōu)化阿齊沙坦酯合成工藝提供了技術(shù)依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：沙坦類化合物 質(zhì)譜裂解 阿齊沙坦酯 中間體 HPLC-MS/MS 雜質(zhì) 檢測限
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5;O657.63
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第一章 前言10-29
• 1.1 抗高血壓藥物的分類及研究現(xiàn)狀10-15
• 1.1.1 利尿降壓藥10-11
• 1.1.2 β-受體阻滯劑11
• 1.1.3 鈣離子拮抗劑11-12
• 1.1.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑12-15
• 1.1.4.1 ACEI藥物13
• 1.1.4.2 ARB藥物13-15
• 1.2 沙坦類化合物的質(zhì)譜學(xué)研究現(xiàn)狀15-17
• 1.3 藥物中的相關(guān)雜質(zhì)及其研究概況17-27
• 1.3.1 藥物中相關(guān)雜質(zhì)的定義與分類17-18
• 1.3.2 藥物質(zhì)量控制理念的變化與發(fā)展18-19
• 1.3.3 藥物中相關(guān)雜質(zhì)檢測的方法19-27
• 1.3.3.1 氣相色譜法19
• 1.3.3.2 高效液相色譜法19-20
• 1.3.3.3 色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法20-26
• 1.3.3.4 核磁共振波譜分析法26-27
• 1.4 阿齊沙坦酯及其合成中間體中相關(guān)雜質(zhì)研究現(xiàn)狀27-28
• 1.5 碩士論文主要內(nèi)容及研究意義28-29
• 1.5.1 沙坦類化合物電噴霧質(zhì)譜裂解規(guī)律的研究28
• 1.5.2 阿齊沙坦酯及其合成中間體中相關(guān)雜質(zhì)的檢測研究28-29
• 第二章 沙坦類化合物電噴霧質(zhì)譜裂解規(guī)律的研究29-48
• 2.1 引言29-30
• 2.2 實驗部分30-31
• 2.2.1 樣品與試劑30-31
• 2.2.2 儀器及質(zhì)譜分析條件31
• 2.2.3 理論計算31
• 2.3 結(jié)果與討論31-47
• 2.3.1 沙坦類化合物的質(zhì)譜裂解數(shù)據(jù)31-33
• 2.3.2 ESI-MS~n質(zhì)譜裂解分析33-44
• 2.3.3 裂解機理驗證44-47
• 2.3.3.1 高分辨質(zhì)譜驗證裂解機理44
• 2.3.3.2 H/D交換質(zhì)譜驗證裂解機理44-45
• 2.3.3.3 理論計算45-46
• 2.3.3.4 單苯環(huán)化合物驗證裂解機理46-47
• 2.4 本章小結(jié)47-48
• 第三章 阿齊沙坦酯及其合成中間體中相關(guān)雜質(zhì)的定性定量研究48-60
• 3.1 引言48-49
• 3.2 實驗部分49-51
• 3.2.1 樣品與試劑49
• 3.2.2 儀器及分析條件49-50
• 3.2.2.1 儀器及設(shè)備50
• 3.2.2.2 三重四極液質(zhì)聯(lián)用條件50
• 3.2.2.3 Q-Exactive液質(zhì)聯(lián)用條件50
• 3.2.3 實驗方法50-51
• 3.3 實驗結(jié)果與討論51-59
• 3.3.1 液相色譜條件優(yōu)化51-52
• 3.3.2 阿齊沙坦酯及其合成中間體中相關(guān)雜質(zhì)的檢測52-56
• 3.3.2.1 相關(guān)物質(zhì)初步檢測52-53
• 3.3.2.2 相關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)推測53-55
• 3.3.2.3 相關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)驗證55-56
• 3.3.3 阿齊沙坦酯及其合成中間體中相關(guān)雜質(zhì)的定量研究56-59
• 3.3.3.1 分析條件的優(yōu)化56-57
• 3.3.3.2 檢出限的測定57-59
• 3.4 本章小結(jié)59-60
• 第四章 結(jié)論60-62
• 參考文獻62-68
• 附圖68-98
• 在校期間發(fā)表論文98-99
• 致謝99

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本文編號：910771