本文關鍵詞：金屬銠催化烯烴的不對稱氫化合成手性非環(huán)核苷類似物

  更多相關文章： 不對稱氫化 手性非環(huán)核苷 銠催化劑 替諾福韋類似物

【摘要】：核苷在化學結構上和天然核苷存在著一定程度的相似之處,所以在體內有以假亂真之效,從而干擾或直接作用于核糖及蛋白質的生物合成。各類核苷類藥物中,手性非環(huán)核苷占有舉足輕重的地位。一般來說,手性非環(huán)核苷的構筑主要有以下三種策略:其一,尋找合適的手性源,連接到堿基上完成合成目標;其二,引入手性輔劑誘導合成目標化合物;其三,通過不對稱催化合成手性非環(huán)核苷類化合物。然而前兩種構筑方法因手性源的局限性和合成過程的冗雜性致使其發(fā)展受到限制。不對稱氫化具有高效、原子經(jīng)濟、環(huán)境友好等特點,是有機合成中構筑手性片段的重要方法,屬于不對稱催化的一種。然而,由于氮原子對催化劑的毒化作用,含氮雜環(huán)的烯烴的不對稱氫化的研究面臨著巨大的挑戰(zhàn),其報道很有限。本論文主要研究了嘌呤取代的丙烯酸酯的不對稱氫化反應,該氫化產(chǎn)物可能具有獨特的生物活性。此外,其衍生物因與目前臨床上使用的抗病毒藥物的結構類似,是一種潛在的新型抗病毒藥物。本文首先通過嘌呤對丙炔酸酯的加成以及嘌呤取代的丙烯酸酯與碘代苯的Huck偶聯(lián)反應設計了一系列的嘌呤取代的前手性烯酯類化合物。其次,本文研究了嘌呤9位丙烯酸酯取代的非環(huán)核苷的不對稱氫化反應。從催化劑、溶劑、反應溫度和壓力等方面對該反應進行了系統(tǒng)的考察,并在優(yōu)化好的條件下對反應的廣譜性進行了研究。研究發(fā)現(xiàn):在常溫常壓、1 mol%的催化劑條件下得到高達97%的分離產(chǎn)物和高達99%的對映選擇性。最后,我們對催化體系進行放大量合成至克級反應,為工業(yè)生產(chǎn)提供了可能。同時通過產(chǎn)物衍生物的單晶衍射數(shù)據(jù)分析確定該氫化產(chǎn)物的絕對構型,并提出了可能的過渡態(tài)模型。此外,我們以獲得的手性氫化產(chǎn)物為原料,經(jīng)過3步合成了抗病毒藥物替諾福韋的類似物。本文發(fā)展了一種合成手性非環(huán)核苷的新方法,并提出了嘌呤環(huán)作為可配位的功能基團(Coordinating Functional Group,CFG)促進不飽和烯烴的不對稱氫化的新策略,為含雜環(huán)功能烯烴的不對稱氫化提供了新思路。
【關鍵詞】：不對稱氫化 手性非環(huán)核苷 銠催化劑 替諾福韋類似物
【學位授予單位】：河南師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O621.251
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 文獻綜述9-31
• 1.1 非環(huán)核苷的結構特點，生物活性及其應用介紹9-11
• 1.2 手性非環(huán)核苷類似物的合成研究進展11-17
• 1.2.1 利用手性源合成手性非環(huán)核苷類化合物11-14
• 1.2.2 利用手性輔劑誘導合成手性非環(huán)核苷類化合物14-15
• 1.2.3 通過不對稱催化合成手性非環(huán)核苷類化合物15-17
• 1.3 不對稱氫化的研究進展17-30
• 1.3.1 膦配體的發(fā)展歷程17-20
• 1.3.2 烯烴的不對稱氫化的研究進展20-28
• 1.3.3 其他烯烴不對稱氫化的最新進展28-30
• 1.4 小結30-31
• 第二章 課題的提出與設計31-33
• 第三章 金屬銠催化烯烴的不對稱氫化合成手性非環(huán)核苷類似物的反應研究33-51
• 3.1 前言33
• 3.2 反應條件優(yōu)化33-40
• 3.2.1 催化劑類型的考察33-34
• 3.2.2 金屬催化劑前體的考察34-36
• 3.2.3 溶劑的考察36-37
• 3.2.4 溫度的考察37
• 3.2.5 壓力的考察37-38
• 3.2.6 濃度的考察38-39
• 3.2.7 配體的考察39-40
• 3.3 底物適用范圍40-44
• 3.4 放大量合成44-45
• 3.5 產(chǎn)物絕對構型的確定45-46
• 3.6 產(chǎn)物的衍生研究46
• 3.7 對比試驗46-49
• 3.8 本章小結49-51
• 第四章 實驗部分51-71
• 4.1 實驗儀器51
• 4.2 實驗藥品與溶劑及其處理51-52
• 4.3 催化劑Rh(COD)_2BF_4的合成52-53
• 4.4 反應底物的制備與表征53-60
• 4.4.1 α-嘌呤堿基取代的丙烯酸酯53-58
• 4.4.2 α-堿基-β-芳基取代丙烯酸酯58-59
• 4.4.3 α-堿基-β-甲基取代丙烯酸酯59-60
• 4.5 不對稱氫化反應的步驟60-61
• 4.6 產(chǎn)物的表征61-69
• 4.7 產(chǎn)物晶體培養(yǎng)及結構測定69
• 4.8 產(chǎn)物的衍生69-71
• 第五章 結論與展望71-73
• 參考文獻73-81
• 附錄A 不對稱氫化反應原料和產(chǎn)物核磁、高分辨質譜圖譜81-147
• 附錄B 氫化產(chǎn)物高效液相譜圖147-171
• 致謝171-173
• 發(fā)表論文和科研成果173-174

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中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前8條

1 陸承勛,朱志健;非環(huán)狀腺嘌呤核苷類似物的合成[J];科學通報;1989年21期

2 褚吉成,金汝城;一類核苷類似物關鍵中間體的合成[J];精細化工;2004年03期

3 李庶心,王志清,胡文祥,惲榴紅;核苷類前藥研究進展[J];中國藥物化學雜志;1996年03期

4 李金梅;閆新豪;王克讓;李小六;;5′-脫氧-5′-取代嘧啶氨基核苷類似物的合成及抗腫瘤活性[J];河北大學學報(自然科學版);2014年04期

5 詹天榮;賈思佳;侯萬國;;離子液體中核苷類似物的化學合成[J];化學通報;2011年05期

6 閆新豪;高娟娟;;糖基修飾的核苷類衍生物研究進展[J];廣東化工;2012年11期

7 董春紅,�？�;L-核苷類抗HIV、HBV活性化合物研究進展[J];化學進展;2005年05期

8 ;[J];;年期

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1 阮連國;朱清靜;蔡艷萍;周星;李霞;萬十千;張巍;;核苷類似物聯(lián)合血漿置換治療慢性乙型重型肝炎近期觀察[A];全國第2屆中西醫(yī)結合傳染病學術會議暨國家中醫(yī)藥管理局第1屆傳染病協(xié)作組會議論文匯編[C];2008年

2 王瑞;閻新豪;陳華;李小六;;微波促進下硝酮合成氮雜核苷類似物[A];中國化學會第26屆學術年會化學生物分會場論文集[C];2008年

3 秦詠梅;孫屹峰;楊道坤;;核苷類似物聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性無癥狀HBV感染者臨床研究[A];中華醫(yī)學會第七次全國消化病學術會議論文匯編（下冊）[C];2007年

4 楊泉海;;慢性乙型病毒性肝炎中西醫(yī)結合治療[A];第二十四屆全國中西醫(yī)結合消化系統(tǒng)疾病學術會議專題報告及論文集[C];2012年

5 夏幼辰;張勁農(nóng);楊東亮;鄭昕;;核苷類似物成功控制CVID合并慢性HBV感染病例報告[A];中華醫(yī)學會第十六次全國病毒性肝炎及肝病學術會議論文匯編[C];2013年

6 李宏文;;Fibroscan測乙肝后肝硬化者肝硬度指標評價核苷類似物的臨床療效[A];第6屆全國疑難及重癥肝病大會論文集[C];2011年

7 黃志榮;;核苷類似物引起HBV變異、耐藥及臨床采取對策探討[A];2006年浙江省感染病、肝病學術會議論文匯編[C];2006年

8 葉劍良;靳立人;陳忠;吳懷玲;陳志偉;;一種氮雜核苷類化合物的核磁共振研究[A];第十屆全國波譜學學術會議論文摘要集[C];1998年

9 陳興華;;核苷類似物優(yōu)化治療乙型肝炎失代償肝硬化臨床觀察[A];中華醫(yī)學會第十六次全國病毒性肝炎及肝病學術會議論文匯編[C];2013年

10 銀浩;肖琳;詹欣宇;張澤高;;核苷類似物抗病毒治療對HBV相關性肝癌預后的影響[A];全國第4屆中西醫(yī)結合傳染病學術會議論文匯編[C];2012年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 本報特約撰稿 蔡德山;肝病用藥:核苷類似物令人側目[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2014年

2 陶鈞;核苷類似物抗HBV的治療[N];中國醫(yī)藥報;2005年

3 呂工;新型乙肝治療藥：核苷類似物[N];中國醫(yī)藥報;2002年

4 北京地壇醫(yī)院 蔡fg東;治療慢性乙肝，首選干擾素還是核苷類似物？[N];中國醫(yī)藥報;2013年

5 萬同己;核苷類似物的藥物抵抗[N];中國醫(yī)藥報;2004年

6 ;早期預測 促進核苷類似物個性化應用[N];中國醫(yī)藥報;2006年

7 ;對慢性乙肝抗病毒治療的綜合評價[N];中國醫(yī)藥報;2006年

8 本報記者 鄭智敏;核苷類似物時代誰主沉浮[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

9 呂工;新型乙肝治療藥：核苷類似物[N];中國醫(yī)藥報;2002年

10 程書權;艾滋病患者接受高效抗病毒療法后應注意的不良反應[N];中國醫(yī)藥報;2005年

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1 李文軍;新型核苷類似物的設計、合成及抗病毒活性研究[D];山東大學;2012年

2 劉寧寧;新型核苷類似物的分子設計與合成[D];北京理工大學;2014年

3 湯影子;核苷類似物干預下慢性乙型肝炎患者臨床療效及HBV變異與進化規(guī)律的研究[D];第三軍醫(yī)大學;2011年

4 劉霖;核苷類似物治療慢性乙型肝炎病毒準種演變與臨床關系的研究[D];第三軍醫(yī)大學;2007年

5 楊慶華;新型核苷衍生物的設計、合成及抗HBV活性研究[D];鄭州大學;2015年

6 褚吉成;N-O修飾的新型抗HIV L-核苷類似物的合成研究[D];天津大學;2004年

7 王宇萍;Hsc70蛋白：抗HBV耐藥的理論與實踐[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2009年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李振;蛋白質與藥物小分子及類似物相互作用的光譜學研究[D];鄭州大學;2015年

2 韓瑞杰;嘌呤9位修飾的含氟非環(huán)核苷類似物的設計與合成[D];河南師范大學;2015年

3 趙洪娥;核苷類藥物中間體的生物轉化和純化[D];大連工業(yè)大學;2011年

4 謝晨;新型熒光核苷類似物的合成及其性質研究[D];江南大學;2016年

5 孫換麗;金屬銠催化烯烴的不對稱氫化合成手性非環(huán)核苷類似物[D];河南師范大學;2016年

6 范玲燕;核苷類似物預防免疫抑制狀態(tài)下乙型肝炎病毒再激活的臨床分析[D];重慶醫(yī)科大學;2009年

7 冉旭;新型核苷類似物的制備及生物活性研究[D];上海交通大學;2009年

8 淡勇德;類Biginelli三組分一鍋反應合成新型C-核苷類化合物[D];吉林大學;2015年

9 甘巧蓉;肝內乙型肝炎病毒準種分布與核苷類似物停藥復發(fā)的關系研究[D];福建醫(yī)科大學;2012年

10 彭丹紅;核苷類似物對乙型肝炎肝硬化患者血清Th1/Th2型細胞因子水平的影響[D];中南大學;2011年

，

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