準(zhǔn)確計算蛋白與配體之間的相互作用一直以來是理論計算中一個亟待解決的難題,如果通過理論計算的方法能準(zhǔn)確得到蛋白-配體的結(jié)合能,對藥物設(shè)計有著重大意義,對此科研人員做了大量的研究工作。在計算機輔助藥物設(shè)計中,應(yīng)用最廣泛的評估結(jié)合親和力的方法是分子對接中的經(jīng)驗打分函數(shù),而眾所周知的是,經(jīng)驗打分函數(shù)由于受到經(jīng)驗參數(shù)的限制,計算精度不高,為了解決這一問題,研究人員引入了量子力學(xué)的方法來評估結(jié)合親和力,雖然高的理論級別能帶來準(zhǔn)確的計算結(jié)果,但是計算花費也會隨之呈幾何級數(shù)增長。因此,如何在計算精度和計算效率之間找到一個平衡點就顯得尤為重要。對此,本文使用了一種基于“分而治之”方法與第一性原理量子力學(xué)相結(jié)合的研究策略來平衡計算精度與計算效率,即將ωB97X-D密度泛函理論與XO方法相結(jié)合用于計算蛋白-配體結(jié)合親和力。本文主要目的為測試該方法在蛋白-配體的結(jié)合親和力的評判能力,針對于此,模擬了兩種虛擬藥物設(shè)計場景在幾類不同的測試集上進行了大量的測試。其一是針對先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)場景,在CASF2016測試集上進行了普適性測試。該測試集一共包含57個不同的靶標(biāo)蛋白,涵蓋了當(dāng)前藥物研究中大多數(shù)熱門靶標(biāo)。每個靶... 

【文章頁數(shù)】：82 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 精準(zhǔn)計算蛋白-配體結(jié)合能的意義
    1.2 蛋白-配體結(jié)合能計算原理
    1.3 傳統(tǒng)結(jié)合強度評價方法
        1.3.1 打分函數(shù)
        1.3.2 MM/PBSA法計算結(jié)合能
    1.4 基于量化方法的結(jié)合強度計算
        1.4.1 QM簇法計算結(jié)合能
        1.4.2 QM/MM法計算結(jié)合能
        1.4.3 分子片法計算結(jié)合能
    1.5 XO復(fù)合計算方法
    1.6 密度泛函理論概述
    1.7 本文的研究策略和意義
第二章 XO計算方法在CASF2016測試集上的普適性測試
    2.1 CASF2016測試集的簡介
    2.2 計算模型與方法
        2.2.1 計算體系構(gòu)建
        2.2.2 計算步驟
        2.2.3 結(jié)果討論
    2.3 本章小結(jié)
第三章 XO計算方法在MCL-1測試集上的先導(dǎo)化合物優(yōu)化測試
    3.1 MCL-1的簡介
    3.2 MCL-1測試集的構(gòu)建
    3.3 計算模型與方法
        3.3.1 計算方法
        3.3.2 計算步驟
        3.3.3 結(jié)果討論
    3.4 小結(jié)
第四章 XO計算方法在CDK2測試集上的先導(dǎo)化合物優(yōu)化測試
    4.1 CDK2的簡介
    4.2 CDK2測試集的構(gòu)建
    4.3 計算模型與方法
        4.3.1 計算步驟
        4.3.2 結(jié)果討論
    4.4 小結(jié)
第五章 總結(jié)與展望
參考文獻
附錄1
附錄2
附錄3
致謝



本文編號：3700559