發(fā)布時(shí)間：2021-08-28 07:09

　　蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題被稱為第二遺傳密碼,至今未破譯;蛋白質(zhì)序列的天書仍然是"句讀之不知,惑之不解"。在最近工作的基礎(chǔ)上,我們提出了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的"限域下最低能量結(jié)構(gòu)片段"假說(shuō)。這一假說(shuō)指出,蛋白質(zhì)中存在一些關(guān)鍵的長(zhǎng)程強(qiáng)相互作用位點(diǎn),這些位點(diǎn)相當(dāng)于標(biāo)點(diǎn)符號(hào),將蛋白質(zhì)序列的天書變成可讀的句子（多肽片段）。這些片段的天然結(jié)構(gòu)是在這些強(qiáng)長(zhǎng)程相互作用位點(diǎn)限域下的能量最低狀態(tài)。完整的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)由這些"限域下最低能量結(jié)構(gòu)片段"拼合而成,而蛋白質(zhì)整體結(jié)構(gòu)并不一定是全局性的能量最低狀態(tài)。在蛋白質(zhì)折疊過(guò)程中,局部片段的天然結(jié)構(gòu)傾向性為強(qiáng)長(zhǎng)程相互作用的形成提供主要基于焓效應(yīng)的驅(qū)動(dòng)力,而天然強(qiáng)長(zhǎng)程相互作用的形成為局部片段的天然結(jié)構(gòu)提供主要基于熵效應(yīng)的穩(wěn)定性。在蛋白質(zhì)進(jìn)化早期,可能存在一個(gè)"石器時(shí)代",即依附不同界面（比如巖石）的限域作用而穩(wěn)定的多肽片段先進(jìn)化出來(lái),后由這些片段逐步進(jìn)化（包括拼合）而成蛋白質(zhì)。 

【文章來(lái)源】：物理化學(xué)學(xué)報(bào). 2020,36(01)北大核心SCICSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：10 頁(yè)

【部分圖文】：

對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性起重要作用的長(zhǎng)程相互作用

雖然蛋白質(zhì)中的片段作為獨(dú)立的多肽時(shí)常常是沒(méi)有結(jié)構(gòu)和活性的，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些蛋白質(zhì)中的片段可以嫁接到另一個(gè)完全不同的蛋白質(zhì)骨架上，并保持其原來(lái)的結(jié)構(gòu)和功能。最典型的例子就是蛋白質(zhì)的環(huán)區(qū)嫁接。比如，RNase A和血管生成素Angiogenin各有一個(gè)環(huán)區(qū)，如果將RNase A的環(huán)區(qū)嫁接到Angiogenin的環(huán)區(qū)位置，得到的新蛋白質(zhì)則具有RNase A的活性42；反之，把Angiogenin的環(huán)區(qū)嫁接到RNase A的環(huán)區(qū)位置，得到新蛋白質(zhì)則具有Angiogenin的活性(見(jiàn)圖2a,b)43。同樣，抗體中的CDR環(huán)區(qū)也可以嫁接到其他骨架上，使得到的新蛋白質(zhì)具有和原抗體一樣的抗原識(shí)別功能44。近年來(lái)，蛋白質(zhì)環(huán)區(qū)的嫁接已經(jīng)成為蛋白質(zhì)工程的一個(gè)重要手段，而常用來(lái)嫁接環(huán)區(qū)的骨架蛋白(包括?-barrel,Helix-bundle,Kunitz結(jié)構(gòu)域，Knottins等)都具有特別穩(wěn)定的長(zhǎng)程作用45,46。如果說(shuō)，將一個(gè)蛋白質(zhì)的片段嫁接到另一個(gè)蛋白質(zhì)骨架上后，仍然存在蛋白質(zhì)“上下文”影響的話，那么我們最近將天然抗體的CDR環(huán)區(qū)嫁接到金納米粒子表面制成人工納米抗體的工作則明確否定了蛋白質(zhì)序列“上下文”存在的必要性(見(jiàn)圖2c,d)4。

基于我們金抗體工作和前面提出的“限域下最低能量結(jié)構(gòu)片段”假說(shuō)，我們認(rèn)為，在蛋白質(zhì)進(jìn)化的早期可能存在一個(gè)“石器時(shí)代”。在這一時(shí)期，獨(dú)立時(shí)沒(méi)有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和功能的短肽可以通過(guò)固定在各種表界面上(比如“石頭”(各種巖石或原始湯中的微粒甚至納米顆粒)、微乳囊泡等，而且某些巖石還可能對(duì)氨基酸和多肽的合成起到催化作用)，依靠表界面的限域作用而獲得穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和功能。即，首先進(jìn)化出蛋白質(zhì)的片段(“限域下最低能量結(jié)構(gòu)片段”)，但這些片段不是獨(dú)立存在的。從某種意義上，“石器時(shí)代”的蛋白質(zhì)相當(dāng)于半無(wú)機(jī)半有機(jī)的雜合蛋白質(zhì)；而在下一步進(jìn)化中，這些短肽可以逐步進(jìn)化變長(zhǎng)，同時(shí)也可以通過(guò)依附在同一界面上的多個(gè)“限域下最低能量結(jié)構(gòu)片段”的組合形成具有更復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的雜合蛋白；在最后階段，長(zhǎng)鏈蛋白質(zhì)脫離依附的介質(zhì)，走出“石器時(shí)代”(如圖3所示)。原始地球含硫的氣氛(H2S,SO2等)使得合成含巰基的氨基酸(比如半胱氨酸)是非�？赡艿�。事實(shí)上，運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)重新分析Miller加入H2S后的模擬原始地球環(huán)境實(shí)驗(yàn)的樣品，發(fā)現(xiàn)存在多種含硫氨基酸64。而單質(zhì)金是自然界天然存在的一種“石頭”。所以含巰基的氨基酸可以以Au―S鍵(鍵能約為125 kJ·mol-1)與金表面結(jié)合。也就是說(shuō)，在原始地球上，以金抗體類似的形成短肽-金(或者其他表界面)形式的具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)功能的雜合蛋白質(zhì)是可能的。另外，由于二硫鍵的鍵能(約為250 kJ·mol-1)與兩個(gè)Au―S鍵的鍵能相當(dāng)，使得在同一個(gè)金表面的多個(gè)多肽片段在一定條件下形成二硫鍵而脫離金表面成為可能，從而進(jìn)一步進(jìn)化出獨(dú)立的具有結(jié)構(gòu)和功能的原始蛋白質(zhì)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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