中國癌癥死亡率高于全球平均水平17%,腫瘤治療藥物仍然存在靶標(biāo)性差,毒副作用大的問題。隨著研究者對分子生物學(xué)研究的不斷深入,靶向型抗癌藥物和天然抗癌藥物因其毒副作用小而備受喜愛。其中靶向性藥物中組蛋白去乙�；敢种苿�(HDACi)是目前研究的熱點,而萊菔硫烷和萊菔素是目前人們發(fā)現(xiàn)的防癌和抗癌效果最好的天然產(chǎn)物之一,在進入體內(nèi)后,它們的異硫氰酸酯基團會與含巰基的氨基酸反應(yīng)變?yōu)榉�(wěn)定的氨基二硫代甲酸酯。有研究表明氨基二硫代甲酸酯基團具有廣泛的生物活性,包括較好的腫瘤預(yù)防和抗腫瘤活性。所以,本課題首先設(shè)計合成出了不同類型的組蛋白去乙�；敢种苿╊惢衔�,包括羥肟酸類,鄰苯二胺類和酰胺類三大類,希望篩、選出抑癌效果最佳的化合物類型。天然藥物SFA和SFE的結(jié)構(gòu)改造,.期待得到性質(zhì)更加穩(wěn)定,抗癌效果明顯的抗癌藥物。其次,通過癌細胞抑制實驗,發(fā)現(xiàn)氨基二硫代甲酸酯類化合物中大多數(shù)化合物都比參比藥物SFA和SFE顯示出更高的抗癌活性,尤其對SMMC-7721癌細胞的抑制效果最佳,其中萊菔素衍生物R114,R115的IC50值為5.31和5.66(SFE的IC50為6.41)。萊菔硫烷衍生物W115,W120的IC50值為6.09和6.12(SFA的IC50為7.87)。進一步單克隆實驗和細胞凋亡實驗結(jié)果都證明R114和R115和W120對人肝癌細胞SMMC-7721的轉(zhuǎn)移和擴散都有著很好的抑制效果。細胞周期實驗結(jié)果表明R114,R115和W120將癌細胞SMMC-7721抑制在G2/M期,W115抑制在G0/G1期。其中R114和W115是本課題篩選出的針對抑制SMMC-7721癌細胞最具潛力的藥物。
【學(xué)位單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：O621.3;TQ460.1
【部分圖文】：

而組蛋白修飾影響細胞周期，分化和細胞生長的基因表達，基因表達的改變導(dǎo)致表觀逡逑遺傳的畸變是癌癥發(fā)生的主要原因［１２］［｜３］。一般情況下，基因正常轉(zhuǎn)錄過程中組蛋白逡逑的乙�；揎椚鐖D１．１中的Ａ圖（由ＤＮＡ圍繞組蛋白Ｈ２Ａ，邋Ｈ２Ｂ，邋Ｈ３和Ｈ４兩個拷逡逑？貝組成的核小體結(jié)構(gòu)）所示。通過增加組蛋白乙�；�，大大降低了組蛋白對ＤＮＡ模逡逑板的親和性，改變核小體結(jié)構(gòu)，促進了轉(zhuǎn)錄因子與核小體ＤＮＡ的結(jié)合，相反，ＨＤＡＣ逡逑通過切割乙�；鶃泶呋撘阴；�，導(dǎo)致核苷酸完整性收緊，這導(dǎo)致更緊密的核小體結(jié)逡逑構(gòu)，限制轉(zhuǎn)錄因子的進入，在正常細胞中，組蛋白乙酰化與區(qū)乙�；倪^程是由ＨＡＴ逡逑和ＨＤＡＣ共同調(diào)控的，使得其一直保持在動態(tài)平衡狀態(tài)【１？Ｇ］。在人體中，目前發(fā)現(xiàn)的逡逑ＨＤＡＣ家族有１８種ＨＤＡＣ酶，分為四大類（Ｉ，ＩＩａ／ＩＩｂ，邋ＩＩＩ，邋ＩＶ），一類ＨＤＡＣｓ包括逡逑ＨＤＡＣ１、２、３邋和邋８，二類邋ＨＤＡＣｓ邋有兩個亞型：ＩＩａ邋（ＨＤＡＣ４－５，７邋和邋９邋組成）和ｎｂ逡逑（ＨＤＡＣ６和１０）

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附圖４６邋Ｒ１０２的質(zhì)譜譜圖逡逑？％ｉ邋Ｉ邋ｅｓ邋－，２邐ｍｒ．．邋Ｋ１３？？逡逑３邋２－邐ｒｓｉ？ｉｓ逡逑３％逡逑２ｌ逡逑ｉ？：逡逑：＊■逡逑２邋３＊逡逑：ｉ：逡逑ｊ．逡逑１３．逡逑１２邐２８０－３ＳＫ邐１１＜逡逑；ｉ：３，４１４０逡逑８５邐執(zhí)銀１邐ｘ＊ｒｖ逡逑ｔｔ３１６ｊＳｉ�。垮义希板澹у澹蓿蓿村澹玻妫椋村宸胚姡�？ＣＷ：￣￣Ａ邋１邋＾０邋Ｔｂ＞＂＂３５—＾邋３－；Ｃ邋ｊｉ邋３邋？邋３ｉ６邋３？邋ａＪｏ逡逑Ｃｃｕ？？邋ｖ？邋＃？ｆ邋ｔｔ逡逑附圖４７邋Ｒ１０３的質(zhì)譜譜圖逡逑

【參考文獻】

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本文編號：2813557