【摘要】：癌癥(惡性腫瘤)嚴(yán)重威脅人類生命和健康。作為經(jīng)典的化療藥物,金屬鉑類配合物在癌癥治療中發(fā)揮了重要的作用。然而,鉑類藥物過快的藥代動(dòng)力學(xué)、靶向性缺乏、以及較差的水溶性,使得其出現(xiàn)了毒副作用大、生物利用率低、以及耐藥性等問題。近年來,鉑類前藥得到了研究者們的廣泛關(guān)注。在內(nèi)源性物質(zhì)(如癌細(xì)胞內(nèi)過量表達(dá)的GSH)激發(fā)下,鉑類前藥可表現(xiàn)出較好的抗腫瘤選擇性。光(外源性物質(zhì))在時(shí)間、空間等方面的可控性,使得光活化藥物同樣具有較好的抗腫瘤選擇性。然而,單獨(dú)通過GSH激活或光激活仍然存在一些缺點(diǎn),如:正常組織內(nèi)的GSH還原鉑(Ⅳ)前藥產(chǎn)生的毒副作用、前藥的光轉(zhuǎn)換效率低、以及光激活前藥所產(chǎn)生的活性中間體或活性藥物對輻射區(qū)正常細(xì)胞的毒副作用。因此,GSH和光的聯(lián)合激活模式可能在提高光活化藥物的精準(zhǔn)釋放,達(dá)到增效減毒、克服鉑類藥物的耐藥性等方面發(fā)揮重要作用。正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激不同,通過提高癌細(xì)胞內(nèi)的ROS含量和改變氧化還原狀態(tài)以提高抗癌藥物的抗癌活性和選擇性,已成為一種新的靶向策略。姜黃素是一種重要的天然植物多酚,具有抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移、抗血管生成、抗菌、抗炎等功能。姜黃素分子中酚羥基以及α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu),不僅是其重要生理活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),同時(shí)也是其穩(wěn)定性差、水溶性低的部分原因所在。β-二酮與金屬離子的配位以及苯環(huán)上游離酚羥基的保護(hù)(或移除)在一定程度上能夠提高姜黃素的穩(wěn)定性、水溶性和促氧化能力�；谝陨嫌^點(diǎn),本文設(shè)計(jì)、合成了系列GSH和光聯(lián)合激活的新型姜黃素及其衍生物鉑(II)配合物前藥,并對它們的動(dòng)力學(xué)及釋放機(jī)制進(jìn)行了初步的探索。同時(shí),對所得配合物的光細(xì)胞毒性、光細(xì)胞毒性機(jī)制以及其與生物大分子(CT-DNA、BSA)的相互作用進(jìn)行了相關(guān)研究。本論內(nèi)容包括以下3個(gè)方面:1、以不同取代基的芳香醛為原料合成了14個(gè)姜黃素及其衍生物,進(jìn)一步與鉑(II)二聚體進(jìn)行配位得到相應(yīng)的姜黃素及其衍生物鉑(II)配合物。采用~1H NMR、~(13)C NMR、Elemental analysis、HRMS對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。利用ESI-MS、~1H NMR、Fluorescence法對配合物7j、7n的釋放機(jī)制進(jìn)行了研究,結(jié)果表明:配合物7j、7n經(jīng)GSH激活,能釋放出姜黃素及其衍生物和鉑(II)中間體。通過UV-vis法對配合物7j、7n及所對應(yīng)的配體5j、5n的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,配合物7j、7n的穩(wěn)定性均大于各自配體5j、5n的穩(wěn)定性。利用UV-vis法對配合物7e、7j、7n的脂水分配系數(shù)研究表明,脂溶性7e7j7n。2、采用MTT法測定了所得配合物對四種不同類型的癌細(xì)胞(Hela、A549、MCF-7和MGC-803)的體外光細(xì)胞毒性。結(jié)果表明,14個(gè)配合物中,配合物7j在MCF-7細(xì)胞中光細(xì)胞毒性最優(yōu)。采用DCFDA熒光染色法研究了配合物7j、7n對細(xì)胞內(nèi)ROS含量影響。結(jié)果表明,7j較7n具有更強(qiáng)的促氧化能力。進(jìn)一步的光細(xì)胞毒性機(jī)制的研究表明,在藍(lán)光照射下,配合物7j能夠?qū)е翸CF-7細(xì)胞線粒體膜電位下降,促使細(xì)胞周期阻滯在S期,最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生晚期凋亡。3、采用UV-vis、Fluorescence、CD法對配合物7j、7n與CT-DNA及BSA的相互作用進(jìn)行了測定。結(jié)果表明,配合物7j、7n與CT-DNA的結(jié)合方式均為嵌插模式,且配合物7j與CT-DNA的相互作用能力強(qiáng)于7n。與此同時(shí),7j、7n均以1:1的比例與BSA發(fā)生相互作用,并且7j與BSA的相互作用能力強(qiáng)于7n。
【學(xué)位授予單位】：河北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O641.4
【圖文】：

目前臨床批準(zhǔn)的鉑（Ⅱ）類藥物

非經(jīng)典的鉑（Ⅱ）類藥物

大量的鉑（IV）配合物被設(shè)計(jì)、合成出來,其中最具代表性的當(dāng)屬 JM216（Satraplatin, 圖1-3b）。JM216 不僅具有低的毒副作用和優(yōu)異的抗順鉑耐藥性功能，同時(shí)，也是第一個(gè)可以用于口服的鉑類化療藥物。核苷酸切除修復(fù)（NER）是順鉑耐藥性產(chǎn)生的一種重要途徑。通過降低癌細(xì)胞內(nèi)在的 NER 功能，可以在一定程度上克服順鉑的耐藥性[21,22]。朱光宇等[23]以此為切入點(diǎn)，采用 NER 抑制劑（NERi）作為軸向配體，設(shè)計(jì)、合成了具有靶向NER 的雙功能前藥 NERi-PtIV（圖 1-3c）。研究結(jié)果表明，NERi-PtIV不僅能夠有效進(jìn)入癌細(xì)胞，而且在 GSH 作用下順利釋放出順鉑和 NER 抑制劑（NERi）。NERi 的引入大大增加了耐順鉑細(xì)胞珠（A2780cisR、A549cisR）對順鉑的敏感性，與順鉑相比，NERi-Pt

【參考文獻(xiàn)】

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1 顏承農(nóng),張華新,劉義,梅平,李克華,童金強(qiáng);百草枯與牛血清白蛋白結(jié)合作用的熒光光譜[J];化學(xué)學(xué)報(bào);2005年18期

2 楊玉青,羅順忠,王關(guān)全,何佳恒,邴文增,蒲滿飛,魏洪源,王文進(jìn);~(153)Sm,~(113,117)Sn~m烷基膦酸配合物的表觀脂水分配系數(shù)及與BSA的結(jié)合率[J];核化學(xué)與放射化學(xué);2004年03期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 段曉波;姜黃素及其衍生物芳基釕（Ⅱ）配合物的合成、表征及體外抗腫瘤活性研究[D];河北大學(xué);2017年

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本文編號：2759916