【摘要】：到目前為止,有效醫(yī)治癌癥的方式為:化療、手術(shù)等。其中化學藥物治療應用最為廣泛,但是臨床使用時也表現(xiàn)出了各類不良副作用如多個器官毒性(心臟毒性等)等等,因此多種藥物聯(lián)合使用的方案被提出并得到廣泛關(guān)注。相對于單一的抗癌藥物治療方案,多種藥物聯(lián)合使用的方式使得多種藥物分別在細胞不同的生長周期生效從而將抑制癌細胞生長分裂的效果最大化,利用聯(lián)合使用的加成效果減少藥物使用量,有效的提高抗癌效率。另外,以兩親性全降解聚合物納米膠束為載體可有效增加藥物的生物相容性,而通過在載體與藥物的支鏈間嵌入敏感類化學鍵時可實現(xiàn)藥物的智能釋放。本課題以官能化的L-丙交酯與疊氮化的低聚聚乙二醇通過開環(huán)聚合與疊氮-烯無銅點擊反應得到兩親性全降解官能化的兩嵌段聚合物,隨后利用巰基-烯點擊與DIC/DMAP催化酯縮合得到側(cè)基疊氮化的兩親性嵌段共聚物。繼而通過羥基開環(huán)反應,DIC/DMAP催化酯縮合反應及醛基-氨基縮合反應得到環(huán)辛炔化的紫杉醇和環(huán)辛炔化的阿霉素,最后通過力促疊氮-炔環(huán)加成將兩種藥物同時鍵合在聚合物載體上得到兩親性全降解聚合物前藥P(LA-g-mOEG)-b-P(LA-g-DOX-g-PTX)。將其制備成膠束后測定其納米粒徑及電位變化,結(jié)果顯示其擁有穩(wěn)定的納米尺寸及良好的電位變化,而體外模擬藥物釋放測試報告則說明該高分子鍵合雙藥有著出色的控制釋放效果。最后通過MTT測試MCF-7細胞系與聚合物載體,鍵合雙藥,游離雙藥共同培養(yǎng)時癌細胞的存活率,根據(jù)測試結(jié)果可見聚合物載體呈現(xiàn)出無明顯癌細胞毒性,而以聚合物為載體的鍵合類雙藥體系則對癌細胞顯示了良好的抑制率,其雙藥聯(lián)合指數(shù)CI50=0.6322,由此可推斷出其協(xié)同效應較好。此外,通過開環(huán)聚合與巰基-烯反應可得到側(cè)羥基修飾的聚合物P(LA-g-OH)。將抗癌藥物紫杉醇經(jīng)修飾后得到帶二硫鍵的羧基化紫杉醇(PTX-S-S-COOH)。通過DIC/DMAP酯縮合催化體系與醛基-氨基縮合反應得到含席夫堿官能團的羧基化低聚聚乙二醇單甲醚(mOEG-C=N-COOH)。最后將P(LA-g-OH)與PTX-S-S-COOH,mOEG-C=N-COOH以及靶分子Biotin發(fā)生DIC/DMAP催化縮合反應,得到該兩親性全降解紫杉醇聚合物前藥P(LA-g-N=C-mOEG-g-Biotin-g-S-S-PTX)。根據(jù)電位粒度儀測得該聚合物前藥膠束有良好的納米粒子分布與電荷轉(zhuǎn)換能力,通過體外模擬藥物釋放測試結(jié)果可見該聚合物前藥有著良好的控制釋放性能,且通過MTT測試結(jié)果可看出該聚合物前藥有著良好的癌細胞抑制效果。
【學位授予單位】：湘潭大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：O631;TQ460.1

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