【摘要】：螺呋喃吲哚酮是一類重要的結(jié)構(gòu)單元,廣泛存在于自然界中,成為許多天然產(chǎn)物或具有藥理活性的分子的基本母核。例如,在體外MTT染色實驗中,3′-(4-氧代-3-喹唑啉基)螺[1H-吲哚-3,5-四氫呋喃]2,2′-二酮對A549型非小細胞肺癌細胞、SKMEL-28惡性黑素瘤細胞等表現(xiàn)出了很好的抑制腫瘤細胞生長的活性,而Orbicularisine的優(yōu)秀的抗菌活性也已見于報道,并且XEN907被發(fā)現(xiàn)能作為Na_V1.7的受體阻滯劑而應(yīng)用于治療疼痛。因此,為了構(gòu)建這種獨特的分子結(jié)構(gòu),目前已經(jīng)開發(fā)了許多有效的合成方法。經(jīng)文獻調(diào)查表明,現(xiàn)有的方法主要包括N-雜環(huán)卡賓(NHC)催化環(huán)合反應(yīng),分子間的環(huán)加成反應(yīng),加成/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)和分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)。雖然這些方法對于各自特定類型的螺呋喃吲哚環(huán)的合成有自己的優(yōu)點,但開發(fā)更多的合成該母核結(jié)構(gòu)的方法,尤其是非金屬方法合成這類雜環(huán)化合物仍是現(xiàn)階段的研究熱點。如今,金屬催化反應(yīng)的普適性逐漸降低,因為其成本高,商業(yè)可用性低且毒性較大。而有機高價碘試劑在有機合成方面的表現(xiàn)克服了金屬催化方法的弊端。從二十世紀到最近十年中,合成有機化學家一直致力于發(fā)現(xiàn)這些試劑優(yōu)良的路易斯酸氧化特性,高價碘試劑也已經(jīng)從當時冷門氧化劑發(fā)展為現(xiàn)代前沿的氧化的方法。在許多有機轉(zhuǎn)化中,有機高價碘試劑已成為有毒的重金屬氧化劑和昂貴的有機金屬催化劑的有效替代品。高價碘試劑被廣泛應(yīng)用的原因主要是由于以下四條因素:一、有機高價碘的化學性質(zhì)與一些重金屬相似,例如鉛(IV)、鈦(III),卻又沒有毒性及環(huán)境問題;二、與有機過渡金屬配合物相比較時,高價碘試劑也表現(xiàn)出了相似的反應(yīng)模式(如配體交換,還原消除);三、反應(yīng)速度更快;四、反應(yīng)條件溫和。由于許多獨特的特性,如無毒、綠色、易制備,高價碘試劑已被稱為“綠色”氧化劑,并已廣泛應(yīng)用于氧化鍵的形成以及合成各類雜環(huán)化合物。在有機合成中,高價碘試劑在以下領(lǐng)域有重要應(yīng)用:(1)高價碘試劑的配位化學,(2)氧化去芳構(gòu)化反應(yīng),(3)氧化偶聯(lián)反應(yīng),(4)縮環(huán)反應(yīng),(5)自由基型的反應(yīng),均裂反應(yīng)和單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng),(6)與金屬催化劑配合使用等。同時,高價碘試劑介導的反應(yīng)還可以伴隨空間選擇性,對映選擇性等性質(zhì)。在化學鍵偶聯(lián)反應(yīng)研究中,雖然有機高價碘試劑在氧化C C和C O鍵的偶聯(lián)中反應(yīng)廣泛,但其介導的同時氧化偶聯(lián)這兩種化合鍵的級聯(lián)反應(yīng)卻鮮有報道。在本篇文章中,我們將報告一個雙(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)介導的氧化C O和C C鍵形成的級聯(lián)反應(yīng),從而合成一系列的螺呋喃吲哚酮化合物。2012年,我們課題組報道了通過雙(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)介導的非金屬氧化芳基酰胺類衍生物合成3-羥基-2-吲哚酮類及螺吲哚酮類化合物。該研究內(nèi)容主要包括兩個方面:(1)當?shù)孜镏形娮踊鶊F為酯基時,在氧化劑雙(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)的作用下會形成3-羥基-2-吲哚酮類的化合物;(2)當?shù)孜镏械孽セ鶕Q成酰胺基團時,在氧化劑的作用下,以三氟乙醇作為溶劑,會以較高的產(chǎn)率得到一系列螺環(huán)吲哚酮類的化合物。該反應(yīng)實現(xiàn)了苯環(huán)sp~2碳與側(cè)鏈sp~3碳連接構(gòu)建C C鍵合成吲哚環(huán)并同時引入羥基的氧化偶聯(lián)過程以及隨之發(fā)生的氧化羥基化和螺環(huán)化過程。在最優(yōu)條件下,該反應(yīng)實現(xiàn)了8個螺吲哚酮類的合成,最高產(chǎn)率達到75%,并且還得13個2-羥基-2-酯基的吲哚酮類化合物的合成,該類反應(yīng)的最高產(chǎn)率達到90%。2009年,范仁華課題組開發(fā)了一種高效的�；趸h(huán)化級聯(lián)反應(yīng)來合成α-乙酰氧基苯并呋喃酮,產(chǎn)率可已達到中等以上。作者選擇了鄰�；訛檠芯繉ο�,以二醋酸碘苯(PIDA)與四丁基碘化胺(Bu_4NI)為氧化劑,很方便地實現(xiàn)了α-乙酰氧基苯并呋喃酮合成。該過程涉及了酚羥基和羰基鄰位sp~3碳之間的一個C O鍵的形成。該方法沒有金屬參與反應(yīng),無毒無害,條件溫和,并且底物具有較好的適應(yīng)性,以較高的收率得到了相應(yīng)的目標產(chǎn)物。2016年,我們課題組實現(xiàn)了手性芳基碘化物催化的螺呋喃吲哚酮類化合物的不對稱合成。該項研究以5-(N-甲基苯胺)-3,5-二羰基戊酸乙酯類化合物為底物,并且通過原位生成手性高價碘試劑的策略,成功地合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的具有手性的螺呋喃吲哚酮類化合物。后續(xù)的機理驗證實驗表明了該反應(yīng)先經(jīng)歷C O鍵的形成,隨后發(fā)生C C鍵的偶聯(lián),而且作者推測后者是對映選擇性的決速步驟。受此啟發(fā),我們設(shè)想以3-(2-羥基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺類化合物為底物,經(jīng)過高價碘試劑的氧化,發(fā)生分子內(nèi)的C(sp~2) C(sp~3)鍵與C(sp~2) O鍵的偶聯(lián)反應(yīng),在經(jīng)歷吲哚酮中間態(tài)后得到螺呋喃吲哚酮類化合物。我們選擇了化合物3-(2-羥基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺作為模板底物,該類化合物可以由市面易購得的鄰羥基苯乙酮和N-甲基苯胺經(jīng)過四步簡單的反應(yīng)制得。實驗結(jié)果表明,在室溫條件下,將高價碘試劑PhIO投入到3-(2-羥基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺的二氯乙烷溶液中,反應(yīng)30分鐘可得到化合物1-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2′-二氫吲哚]-2,3-二酮,產(chǎn)率為56%。隨著催化劑三氟化硼乙醚(BF_3·Et_2O)(20 mol%)的加入,反應(yīng)時間大大縮短為5分鐘,同時產(chǎn)率也提高到68%;令人高興的是,當我們把氧化劑換成二乙酰氧基碘苯PIDA時,化合物1′-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3′-二氫吲哚]-2′,3-二酮同樣可以在5分鐘內(nèi)得到,而產(chǎn)率卻提高到了80%。然而,在催化劑三氟化硼乙醚(BF_3·Et_2O)(20 mol%)存在下,上述二乙酰氧基碘苯(PIDA)為氧化劑的反應(yīng)體系產(chǎn)量降低到71%。同樣,當使用更有效的氧化劑雙(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)時,反應(yīng)產(chǎn)率進一步小幅提高到85%,而該產(chǎn)率卻又隨著催化劑三氟化硼乙醚(BF_3·Et_2O)(20 mol%)的加入降低到59%。我們嘗試使用催化量的三氟乙酸TFA來進一步提高產(chǎn)量,結(jié)果并沒有成功。隨后,我們又嘗試篩選出最佳的反應(yīng)溶劑。我們選擇了四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(CNCH_3)、氯仿(CHCl_3)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯作為實驗對象,最終我們確定了二氯乙烷為最佳溶劑。在最優(yōu)條件下,我們制備了一系列3-(2-羥基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺衍生物以驗證該新建立的方法的適用范圍。我們主要研究了R~1和R~2在苯環(huán)、R~3在N原子上以及R~4在O原子上的取代基效應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn):當取代基R~1無論是供電子基( Me, di-Me,或 OMe)還是吸電子基( F),底物都可以在令人滿意的產(chǎn)率下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的螺呋喃吲哚酮產(chǎn)物。同樣,無論是否存在取代基R~1,供電子基或吸電子基R~2取代的底物也都給出了令人滿意的轉(zhuǎn)化產(chǎn)率。值得注意的是,當?shù)孜锷系娜〈鶠榉踊蛑谆鶗r,該反應(yīng)需要更長的時間。不幸的是,當?shù)孜锏娜〈鵕~1或R~2是溴原子時,該底物很難進行分離或表征。取代基R~3為各種烴基時,例如甲基、異丙基、正丁基、苯基等,底物都能以不錯的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。最后,我們將溴取代基的底物的羥基用甲基保護起來,成功地得到相應(yīng)的底物3-(2-甲氧基-5-溴苯基)-N-甲基-3-氧代-N-苯丙酰胺和N-(4-溴苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺,并可以在上述最佳條件下得到所需產(chǎn)物,不過產(chǎn)率略低。雖然最初我們的理解是,反應(yīng)首先發(fā)生分子間氧化C C鍵生成,隨后是氧化C(sp~2) O鍵的形成,但是我們的驗證實驗闡明了另一種反應(yīng)機制。在第一個驗證實驗中,我們選擇鄰位沒有羥基的底物N-甲基-3-氧代-N,3-二苯基丙酰胺與1.1個當量的雙(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)反應(yīng),結(jié)果并沒有產(chǎn)生我們預想的底物3-苯甲�；�-1-甲基吲哚啉-2-酮,即沒有新的C(sp~2) C(sp~3)鍵生成。這一結(jié)果表明,氧化碳 碳鍵的形成不像預期的那樣容易發(fā)生。在我們的第二個對照實驗,底物N,N-二乙基-3-(2-羥基苯基)-3-氧代丙酰胺與1.1個當量的PIFA反應(yīng),得到了N,N-二乙基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-酰胺。然后,我們打算通過控制溫度與氧化劑的當量進行第三個控制實驗:底物3-(2-羥基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺與1.1個當量的PIFA在-20℃下反應(yīng),以期獲得僅有一個C(sp~2) C(sp~3)鍵或C(sp~2) O鍵形成的半成品,但卻直接得到產(chǎn)物1′-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3′-二氫吲哚]-2′,3-二酮(產(chǎn)率43%)。于是我們將空間位阻很大的底物N-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-羥基苯基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺(將底物3-(2-羥基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺中的苯胺基團取代為一個龐大的3,5-二甲基苯胺)作為研究對象,令我們興奮的是,雖然產(chǎn)率很低,只有5%,但我們確實得到了通過C O鍵在分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)形成的中間產(chǎn)物N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酰胺。并且,將上述中間產(chǎn)物與1.1個當量的PIFA在室溫下反應(yīng),可以在5分鐘內(nèi)以80%的產(chǎn)率得到對應(yīng)的螺呋喃吲哚酮。這些結(jié)果共同支持了在該種級聯(lián)反應(yīng)中,分子內(nèi)氧化C(sp~2) O鍵形成要先于C(sp~2) C(sp~3)鍵的形成。結(jié)合以前的報告與驗證實驗,我們提出了如下可能的反應(yīng)機理。首先,底物3-(2-羥基苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺的烯醇式結(jié)構(gòu)(Z)-3-羥基-3-(2-羥基苯基)-N-甲基-N-苯基丙烯酰胺K親核進攻PIFA中的碘原子中心生成C I鍵并伴隨著一分子三氟乙酸的離去,從而得到相應(yīng)的中間體L。然后,該中間體進行分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng),離去一分子碘苯和三氟乙酸,從而得到N-甲基-3-氧代-N-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酰胺M。M的烯醇式N與另一分子PIFA反應(yīng)生成O I鍵中間體O。在苯胺環(huán)上發(fā)生了分子內(nèi)芳環(huán)親電取代反應(yīng)(S_NAr反應(yīng)),形成了一個新的C C鍵,伴隨著離去基團的離去而形成中間體1-甲基-2′,3-二氧代-2′,3a′-二氫-3H-螺[苯并呋喃-2′-吲哚]-1-鹽P。最后,隨著質(zhì)子的離去,芳構(gòu)化反應(yīng)的發(fā)生,P被轉(zhuǎn)化為目標分子1′-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3′-二氫吲哚]-2′,3-二酮�；仡櫿麄�反應(yīng),我們對實驗做出以下總結(jié):(1)我們用芐基保護的2′-羥基苯乙酮為原料,然后在堿性條件下,將其與碳酸二甲酯反應(yīng)生成β-酮酸酯。然后,在DMAP的催化下,制備的β-酮酸酯分別與各種取代的N-甲基苯胺給出相應(yīng)的二芳基酮酰胺。最后將得到的二芳基酮酰胺用Pd/C氫氣還原得到3-(2-羥基苯基)-N-甲基-3-氧代-N-苯基丙酰胺作為模型基板。篩選后的一系列條件,我們最終確定,在室溫下,以2.2個當量的PIFA作為氧化劑,可以將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物螺呋喃吲哚酮。(2)為了驗證PIFA介導C(sp~2) C(sp~3)和C(sp~2) O鍵偶聯(lián)反應(yīng)的普適性,我們制備了一系列二芳基酮酰胺基。實驗結(jié)果表明,最佳的反應(yīng)條件下,我們成功地合成了16個具有生物活性的螺呋喃吲哚酮衍生物。所有的底物和產(chǎn)物都通過熔點、核磁共振、高分辨質(zhì)譜進行表征。(3)通過文獻研究、以前的工作以及實驗結(jié)果,我們提出了PIFA介導的氧化級聯(lián)的反應(yīng)機理。并且我們通過驗證實驗證實了該反應(yīng)機理的準確性。
【學位授予單位】：天津大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：O626

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本文編號：2615510