【摘要】：惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康。尋求低毒高效,并且能靶向癌細(xì)胞的新型抗腫瘤藥物是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。芳基釕(Ⅱ)配合物作為抗腫瘤藥物具有低毒高效、選擇性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),一系列具有良好抗腫瘤活性的芳基釕(Ⅱ)已被廣泛的報(bào)道。本文合成了一系列姜黃素衍生物配體及28個(gè)新穎的芳基釕(Ⅱ)配合物,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。篩選部分化合物,對(duì)它們的動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了探究;通過體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、Annexin-PI雙染檢測(cè)凋亡、PI單染檢測(cè)細(xì)胞周期阻滯、DCFH-DA染色檢測(cè)活性氧、JC-1染色檢測(cè)細(xì)胞線粒體膜電位、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞遷移能力、光譜實(shí)驗(yàn)等手段研究了配合物的抗腫瘤活性,初步探索了配合物引起細(xì)胞毒性的機(jī)制,研究了配合物與小牛胸腺DNA(CT-DNA)、牛血清白蛋白(BSA)的作用模式。全文共分為四章。第一章為緒論,主要概述了金屬抗癌藥物的研究背景、釕配合物的分類以及抗腫瘤活性機(jī)制并在此基礎(chǔ)上闡明了選題依據(jù)。第二章以芳香醛為原料合成了系列姜黃素及其衍生物,通過其與二氯(對(duì)甲基異丙苯)釕(Ⅱ)二聚體的配位得到了14種單核電中性芳基釕(Ⅱ)配合物。隨后離去基團(tuán)Cl用1,3,5-三氮雜-7-磷雜金剛烷(PTA)置換,得到14種帶正電荷的芳基釕(Ⅱ)配合物。利用核磁共振譜(1H、13C NMR)、質(zhì)譜、元素分析對(duì)配合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳細(xì)的表征,并且對(duì)配合物3e,7b進(jìn)行了X-射線單晶衍射分析。利用NMR和UV-vis分光光度計(jì)分別對(duì)配合物3f,4f,6f,7f的穩(wěn)定性和脂溶性進(jìn)行了研究。研究結(jié)果表明:以Cl為離去基團(tuán)的配合物(如3f,4f)極易水解,從而形成其水合物形式,并釋放出部分配體,而PTA型配合物(如6f,7f)的水解被抑制。PTA型配合物的脂溶性較Cl型配合物的明顯增強(qiáng)。第三章以HeLa、MCF-7和A549、MGC-803、MDA-MB-231為細(xì)胞模型,采用MTT法測(cè)定了所得配合物的細(xì)胞毒性。結(jié)果表明,姜黃類芳基釕(Ⅱ)配合物6a,7a,7b,7c表現(xiàn)出優(yōu)良的體外抗腫瘤活性。進(jìn)一步的研究表明,雖然配合物6a和7c均能引起細(xì)胞凋亡,但它們的作用行為不同。6a能夠引起MCF-7細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的升高,導(dǎo)致線粒體膜電位降低,使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期,最終引起細(xì)胞早期凋亡,且可通過ROS抑制細(xì)胞遷移;而7c沒有引起細(xì)胞內(nèi)ROS的升高,細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,其誘導(dǎo)細(xì)胞晚期凋亡。第四章采用電子吸收光譜法、熒光光譜法和圓二色光譜法研究了6a和7c與DNA和BSA的結(jié)合能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,6a與DNA和BSA的結(jié)合能力均強(qiáng)于7c,不同的是,6a更易與DNA的大溝結(jié)合,而7c傾向與DNA的小溝結(jié)合。
[Abstract]:Malignant tumors are a serious threat to human health. Seeking new anti-tumor drugs with low toxicity and high efficiency and targeting cancer cells is a hot research topic at home and abroad. Aryl ruthenium (鈪，

本文編號(hào)：2245494