發(fā)布時(shí)間：2018-05-27 06:15

  本文選題：密度泛函理論 + 羧化偶合��； 參考：《山西師范大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：喹唑啉是含有兩個(gè)氮原子的苯并雜環(huán)化合物,是許多藥物分子中重要的結(jié)構(gòu)單元。喹唑啉衍生物,通常可用作制備α-腎上腺素接收器、抗痙攣藥、抗菌藥以及精神鎮(zhèn)靜劑等藥物,在抗癌、抗腫瘤、抗菌、消炎等方面顯示出較強(qiáng)的藥理活性。基于喹唑啉類衍生物在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域非常廣闊的發(fā)展前景,因此探索相關(guān)類的實(shí)驗(yàn)方法已成為化學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。本論文采用密度泛函方法M06對(duì)金屬鹽催化合成喹唑啉衍生物的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的理論研究,其中分別選用銫鹽和銅鹽作為高效催化劑,研究了相應(yīng)的催化機(jī)制,主要內(nèi)容如下:第一部分介紹了實(shí)驗(yàn)上合成喹唑啉類物質(zhì)的多種方法,以及課題的研究背景和實(shí)用意義。第二部分簡(jiǎn)要介紹了本文進(jìn)行反應(yīng)機(jī)理研究所用到的計(jì)算方法的理論知識(shí),包括從頭算自洽方法、密度泛函理論、過渡態(tài)理論以及計(jì)算軟件的應(yīng)用。第三部分對(duì)碳酸銫催化二氧化碳與2-氨基芐腈偶合反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究。通過密度泛函方法計(jì)算研究,這個(gè)反應(yīng)體系有兩種可能的反應(yīng)機(jī)理,即碳酸銫先與2-氨基芐腈發(fā)生配位(機(jī)理一)或者二氧化碳先與2-氨基芐腈發(fā)生配位(機(jī)理二)。通過能量計(jì)算及結(jié)構(gòu)分析,這個(gè)反應(yīng)的最優(yōu)路徑為機(jī)理一,主要包括羧化偶合和分子重排兩部分。從最優(yōu)路徑中我們可以發(fā)現(xiàn),羧化偶合生成的中間體5b對(duì)于后續(xù)分子重排反應(yīng)的順利進(jìn)行至關(guān)重要,因此被視為關(guān)鍵的活性中間體。在最優(yōu)路徑中,整個(gè)催化循環(huán)的決速步為4→5b,該步需要經(jīng)過過渡態(tài)TS4-5,即氫遷移和親核環(huán)化同時(shí)發(fā)生的協(xié)同振動(dòng)六元環(huán)構(gòu)型。這個(gè)過程需要克服的能壘最高,為38.0 kcal/mol。本文詳細(xì)闡述了碳酸銫作為多功能的高效催化特性。此外,本文還對(duì)實(shí)驗(yàn)中所測(cè)得反應(yīng)體系的最佳反應(yīng)條件進(jìn)行了理論驗(yàn)證。第四部分描述了CuI催化鄰溴芐胺和苯甲酰胺發(fā)生烏爾曼偶聯(lián)和芳構(gòu)化等系列串聯(lián)反應(yīng)的詳細(xì)反應(yīng)機(jī)理,最終確定了最優(yōu)的反應(yīng)路徑。在烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)過程中,主要通過置換反應(yīng)、氧化加成、還原消除等三部分成功構(gòu)建了C-N鍵,生成中間體22。在整個(gè)烏爾曼偶聯(lián)催化循環(huán)反應(yīng)中,氧化加成過程(21→15→TS(15/3b)→3b)需要克服的能壘最高,為29.5 kcal/mol,因此我們認(rèn)為這一步是構(gòu)建C-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)的速控步�；钚晕镔|(zhì)22在堿K_2CO_3作用下,發(fā)生去質(zhì)子環(huán)化、芳構(gòu)化等系列反應(yīng),最終生成目標(biāo)產(chǎn)物2-取代的喹唑啉衍生物。在這部分中,芳構(gòu)化氧化脫氫過程(29→TS(29/Product)→Product)中,需要克服的活化能最高,為41.0 kcal/mol,因此,我們認(rèn)為這步即為去質(zhì)子環(huán)化、芳構(gòu)化等系列反應(yīng)的速控步。在整個(gè)催化循環(huán)中,金屬鹽CuI和堿K_2CO_3共同促進(jìn)了反應(yīng)的順利進(jìn)行,極大的降低了所需要的活化能。
[Abstract]:Quinazoline is a benzo heterocyclic compound containing two nitrogen atoms and is an important structural unit in many drug molecules. Quinazoline derivatives are usually used to prepare 偽-adrenergic receptors, antispasms, antimicrobials, and mental tranquilizers, showing strong pharmacological activities in anticancer, antitumor, antimicrobial and anti-inflammatory aspects. Based on the broad prospect of quinazoline derivatives in the field of medicine and pharmacy, it has become the focus of chemists to explore the experimental methods of related classes. In this paper, the mechanism of the synthesis of quinazoline derivatives catalyzed by metal salts was studied in detail by density functional method (DFT) M06, in which cesium salt and copper salt were used as high efficient catalysts, respectively, and the corresponding catalytic mechanisms were studied. The main contents are as follows: in the first part, various methods of synthesizing quinazoline are introduced, and the research background and practical significance are also discussed. The second part briefly introduces the theoretical knowledge of the calculation methods used in the study of reaction mechanism, including the self-consistent method from the beginning, density functional theory, transition state theory and the application of calculation software. In the third part, the mechanism of coupling reaction between carbon dioxide and 2-aminobenzylonitrile catalyzed by cesium carbonate was studied in detail. According to the density functional method, there are two possible reaction mechanisms in this reaction system, namely, the coordination of cesium carbonate with 2-aminobenzene nitrile (mechanism one) or the coordination of carbon dioxide with 2-aminobenzene nitrile (mechanism II). Through energy calculation and structure analysis, the optimal path of this reaction is the first mechanism, which mainly includes carboxylation coupling and molecular rearrangement. From the optimal path, we can find that the intermediate 5b generated by carboxylation coupling is very important for the subsequent molecular rearrangement, so it is regarded as the key active intermediate. In the optimal path, the critical velocity step of the whole catalytic cycle is 4 ~ 5b, which requires the transition state TS4-5, that is, the coordinated vibrational six-member ring configuration of hydrogen migration and nucleophilic cyclization. The highest energy barrier to overcome is 38.0 kcal / mol. In this paper, the catalytic properties of cesium carbonate as a multi-functional catalyst are described in detail. In addition, the optimal reaction conditions of the reaction system are theoretically verified. In the fourth part, the mechanism of series of Ulmann coupling and aromatization of o-bromobenzylamine and benzoamide catalyzed by CuI is described in detail, and the optimal reaction path is determined. In the process of Ulmann coupling reaction, C-N bond was successfully constructed by substitution reaction, oxidation addition and reduction elimination. In the whole Ulmann coupling catalytic cycle reaction, the oxidation addition process has the highest energy barrier of 29.5 kcal / mol, which is 29.5 kcal / mol, which is the highest energy barrier to be overcome in the oxidation addition process. Therefore, we consider this step to be the rapid control step for the construction of C-N bond coupling reaction. A series of reactions such as deproton cyclization and aromatization of active substance 22 were carried out under the action of alkali K_2CO_3, and the target product, 2-substituted quinazoline derivative, was finally formed. In this part, in the process of oxidative dehydrogenation of aromatization, the activation energy needed to be overcome is the highest, which is 41.0 kcal / mol. Therefore, we think that this step is a rate-controlled step for a series of reactions, such as deproton cyclization, aromatization and so on. In the whole catalytic cycle, metal salt CuI and alkali K_2CO_3 promote the smooth progress of the reaction and greatly reduce the required activation energy.
【學(xué)位授予單位】：山西師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O626;TQ460.1

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本文編號(hào)：1940789