本文關鍵詞： 超兩親分子 葫蘆[8]脲 光刺激響應 胞吞機制 靶向釋放　出處：《吉林大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：葫蘆[n]脲系列大環(huán)化合物(Cucurbit[n]uril,CB[n])是由n個甘脲分子通過2n個亞甲基橋連而形成的具有穩(wěn)定蜂窩狀空間結構的大環(huán)化合物家族。由于葫蘆[n]脲內部空腔為疏水環(huán)境,且空腔的上下開口處均勻排布若干羰基基團,因而又具有一定親水性,可與某些特殊的客體分子(如:FGG短肽)存在氫鍵相互作用或電荷-偶極相互作用(如:帶正電荷的紫精分子),使得CB[n]分子通常具有較強的配體結合能力。相較于其它葫蘆脲分子,CB[8]分子具有較大的內部空腔,可與兩個客體分子形成1:2復合物或1:1:1三元復合物,使得以CB[8]復合物為構筑基元的自組裝研究更為多樣化,引起了科學工作者們極大的興趣。在超兩親分子組裝方面,CB[8]分子更是具有一定的優(yōu)勢,其主客體復合過程中可逆的相互作用有利于構筑智能響應性的超兩親分子,實現(xiàn)組裝體的功能調控。最近研究發(fā)現(xiàn),CB[8]與其客體分子的結合與解結合可受多種環(huán)境刺激調控,特別是光刺激響應的遠程調控使其在主客體化學中獨具魅力。因此,本論文開展了基于CB[8]超兩親分子的組裝及其組裝體光響應載藥性能的研究:1.基于CB[8]超兩親分子自組裝構筑光刺激響應納米囊泡CB[8]與二價紫精分子(MV2+)可以形成一種穩(wěn)定的水溶性復合物,在此基礎上,該復合物可以進一步結合一個反式的偶氮苯分子形成更加穩(wěn)定的三元復合物。但當偶氮苯受到365nm紫外光照刺激后就會發(fā)生順反異構變化,變?yōu)轫樖脚嫉?而順式偶氮苯與紫精CB[8]復合物的空腔在空間結構上不匹配,會從復合物的空腔中解離出來。利用這種光刺激可調節(jié)解結合的特性,可以設計以單修飾馬來酰亞胺分子的紫精衍生物作為第一客體分子,以帶有三條疏水尾鏈的偶氮苯衍生物作為第二客體分子構筑一種具有光刺激響應的超兩親分子。該超兩親分子在水溶液中自組裝形成囊泡結構,并在365nm紫外光刺激下可以實現(xiàn)解散。在此基礎上以羅丹明B及5(6)羧基熒光素為藥物分子對該囊泡的載藥性能和釋放性能進行了體外研究,達到了對不同藥物分子的包覆及快速釋放的效果。2.CB[8]超兩親囊泡的表面修飾及靶向載藥性能的研究由于馬來酰亞胺具有親水性,會暴露于囊泡的表面,便于對囊泡進行修飾,因此可以設計帶有巰基靶向分子,利用巰基與馬來酰亞胺雙鍵的click反應在水溶液中對該囊泡進行功能化�；谶@樣的設計思路,在上一章工作基礎上,合成Cys-i RGD及巰基修飾的透明質酸作為靶向分子對囊泡表面進行功能化,實現(xiàn)包覆抗癌藥物囊泡的快速進膜,選擇性投送,及可控釋放,系統(tǒng)的研究了其進入細胞的跨膜機制;對腫瘤細胞的選擇性;并在之前該囊泡體外載藥及光控釋放研究的基礎上,利用細胞存活率實驗及細胞凋亡實驗對囊泡細胞內釋放的藥物進行藥效評估,證明釋放的抗癌藥物對癌細胞起到抑制作用。
[Abstract]:Cucurbit [n] uriline CB [n] Urea family is a family of macrocyclic compounds with stable honeycomb space structure, which is formed by connecting n glycoluril molecules through 2n methylene bridges. Because the inner cavity of cucurbita [n] urea is hydrophobic, Moreover, the upper and lower opening of the cavity is evenly arranged with several carbonyl groups, so it has a certain hydrophilicity. Hydrogen bond interaction or charge-dipole interaction can be found with some special guest molecules (e.g.: FGG short peptide), such as the positively charged purple molecule, which makes CB [n] molecule usually have strong ligand binding ability. Other cucurbituride molecules have larger internal cavities. It can form a 1: 2 complex or a 1: 1: 1 ternary complex with two guest molecules, which makes the self-assembly study of CB [8] complex as the building unit more diversified. The CB [8] molecule has a certain advantage in the super amphiphilic molecular assembly, and the reversible interaction in the process of host and guest compound is beneficial to the construction of intelligent and responsive super amphiphilic molecules. Recent studies have found that the binding and unbinding of CB [8] with its guest molecules can be regulated by a variety of environmental stimuli, especially the remote regulation of the photostimuli response, which makes it attractive in host-guest chemistry. In this paper, the assembly of CB [8] ultraamphiphilic molecules and their photoresponse to drug loading were studied. 1. The photostimuli response of CB [8] ultraamphiphilic molecules to nano-vesicles (CB [8] and divalent violet molecules (MV2)) can be formed by the self-assembly of CB [8] superamphiphilic molecules. A stable water-soluble complex, On this basis, the complex can further combine with a trans-azobenzene molecule to form a more stable ternary complex, but when the azobenzene is stimulated by 365 nm ultraviolet light, the cis-azobenzene changes into cis-azobenzene. However, the cavity of cis azobenzene complex with purple essence CB [8] does not match in space structure and will be dissociated from the cavity of the complex. Purple derivatives with single modified Maleimide molecules can be designed as the first guest molecule. Using azobenzene derivatives with three hydrophobic tail chains as the second guest molecule, an ultraamphiphilic molecule with photostimulation response was constructed. The ultraamphiphilic molecule self-assembled in aqueous solution to form vesicle structure. On the basis of the dissolution of Rhodamine B and 5 ~ (6) carboxyfluorescein as drug molecules, the drug loading and release properties of the vesicles were studied in vitro. The surface modification of CB [8] ultraamphiphilic vesicles and their targeting drug loading properties have been achieved. Due to their hydrophilicity, Maleimide will be exposed to the surface of the vesicles, thus facilitating the modification of the vesicles. Therefore, the thiol targeted molecule can be designed to functionalize the vesicle in aqueous solution by the click reaction of mercapto and maleimide. Cys-i RGD and sulfhydryl modified hyaluronic acid were synthesized as target molecules to functionalize the vesicle surface to realize the rapid entry, selective delivery and controllable release of the vesicles coated with anticancer drugs. On the basis of previous studies on drug delivery and light-controlled release of the vesicle, cell viability test and apoptosis test were used to evaluate the efficacy of the drugs released in the vesicle cells. The release of anti-cancer drugs has been shown to inhibit cancer cells.
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O641.3

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本文編號：1521631