本文關(guān)鍵詞：新型喹唑啉酮唑類化合物的設(shè)計(jì)合成及其抗微生物活性研究

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【摘要】：喹唑啉酮是一類含有苯并嘧啶酮骨架的重要含氮雜環(huán)化合物,存在于很多天然生物堿如常山堿、駱駝寧堿、山小桔寧堿等中。喹唑啉酮類化合物因其喹唑啉酮骨架易被多種功能基團(tuán)修飾而呈現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛能,尤其是在醫(yī)藥領(lǐng)域,喹唑啉酮類活性分子因其具有低毒、高效、作用方式獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)備受研究者關(guān)注。許多喹唑啉酮類藥物如抗驚厥藥物甲喹酮和吡甲苯喹酮、抗高血壓藥物酮色林及抗癌藥物雷替曲塞等已被成功運(yùn)用于臨床,激勵(lì)著越來越多的相關(guān)研究者從事新型喹唑啉酮類化合物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究。在抗微生物領(lǐng)域,隨著近些年來諸如喹諾酮類等抗生素的廣泛使用甚至濫用,使得耐藥菌株不斷頻發(fā),導(dǎo)致許多臨床抗微生物藥物的藥效大大降低甚至完全無效,因此對于新型高效抗微生物藥物的研發(fā)迫在眉睫。喹唑啉酮作為抗菌藥物喹諾酮的重要衍生結(jié)構(gòu),在抗微生物領(lǐng)域顯示出巨大的開發(fā)潛力。研究顯示出喹唑啉酮的2-和3-位是影響抗微生物活性的重要位點(diǎn),同時(shí)也是較為容易修飾的部位,因此眾多研究者針對其2-和3-位進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾以評估其抗微生物活性,并取得了許多優(yōu)秀的成果。氮雜環(huán)唑類化合物如咪唑、三唑、四唑等能夠與生物體內(nèi)多種酶和受體通過非共價(jià)鍵發(fā)生相互作用,呈現(xiàn)出廣泛的生物活性。基于唑環(huán)的抗微生物藥物如咪唑類克霉唑、咪康唑、奧昔康唑等,三唑類氟康唑、特康唑、依曲康唑等以及含有四唑結(jié)構(gòu)的頭孢類藥物等已廣泛用于臨床治療多種感染性疾病,顯示出了唑類化合物在抗微生物領(lǐng)域的巨大開發(fā)價(jià)值和潛在應(yīng)用。鑒于此,綜合喹唑啉酮類化合物在國內(nèi)外抗菌領(lǐng)域的研究與開發(fā)現(xiàn)狀以及本課題組對雜環(huán)化合物抗微生物活性研究的工作基礎(chǔ),本論文將唑環(huán)引入喹唑啉酮骨架的2-或3-位,設(shè)計(jì)合成了一系列新型的喹唑啉酮唑類抗菌化合物,探索了目標(biāo)化合物的制備方法與條件,對其進(jìn)行了體外抗菌活性以及構(gòu)效關(guān)系的研究,并運(yùn)用紫外、熒光等波譜手段探究了高活性目標(biāo)化合物的抗菌作用機(jī)制,主要工作總結(jié)如下:(1)3-位席夫堿橋連的喹唑啉酮咪唑類新化合物的制備:以2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒為原料,在乙二醇單甲醚做溶劑條件下經(jīng)環(huán)化反應(yīng)高產(chǎn)率地得到化合物II 1,再與氯乙酸乙酯經(jīng)親核取代反應(yīng)有效地制備氯化物中間體II 2,然后與水合肼經(jīng)胺解反應(yīng)高產(chǎn)率地得到酰肼中間體II 3,再在乙醇作溶劑的條件下與2-正丁基-4(5)-氯-5(4)-甲�；溥蚩s合脫水得到席夫堿中間體II 4,最后在乙腈為溶劑以及碳酸鉀做催化劑的條件下分別和各種不同鏈長的溴化物、不同取代基的鹵芐化合物反應(yīng)得到喹唑啉酮席夫堿唑類化合物II 5a h和II 6a l。(2)2-位取代的喹唑啉酮唑類新化合物的制備:以2-氨基-4-氯苯甲酸和氯乙腈為起始原料,在醇鈉作催化劑的條件下經(jīng)環(huán)化反應(yīng)高產(chǎn)率地得到氯甲基化合物中間體III 1,再經(jīng)硝化反應(yīng)在III 1的6-位引入硝基快捷有效地制備中間體III 2,最后中間體III 1和III 2分別用咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噻唑等唑類化合物進(jìn)行親核取代得到喹唑啉酮6-位無取代基的唑類化合物III 3a i,6-位硝基取代的唑類化合物III 6a c,氨基唑衍生的化合物III 4a c和III 7a c,巰基唑衍生的化合物III 5a d和III 8a d。(3)所有新化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等現(xiàn)代波譜手段證實(shí)。(4)探索了溶劑和催化劑對喹唑啉酮唑類化合物III 3 8制備的影響:結(jié)果顯示制備除咪唑、2-甲基咪唑、2-異丙基咪唑之外的其它單純唑類化合物的最佳反應(yīng)條件是以DMF作溶劑,等摩爾的K2CO3作催化劑,而咪唑、2-甲基咪唑、2-異丙基咪唑喹唑啉酮的制備則以DMF作溶劑,強(qiáng)堿氫化鈉作催化劑效果較為理想。制備氨基唑類喹唑啉酮目標(biāo)化合物的最佳反應(yīng)條件則是以二氯甲烷作溶劑,催化量的DMAP和過量的三乙胺作催化劑。而制備巰基唑類喹唑啉酮目標(biāo)化合物時(shí),則以乙醇作溶劑、過量的三乙胺作催化劑產(chǎn)率最高。(5)研究了目標(biāo)化合物及中間體的體外抗細(xì)菌、抗真菌活性,并初步探討了其構(gòu)效關(guān)系:結(jié)果顯示,大部分目標(biāo)化合物對4種革蘭陽性菌、6種革蘭陰性菌和5種真菌表現(xiàn)出較差或中等的抗細(xì)菌、抗真菌活性,部分目標(biāo)化合物表現(xiàn)出與臨床藥物相當(dāng)?shù)目刮⑸锘钚?值得進(jìn)一步研究,這與理論脂水分配系數(shù)Clog P的模擬結(jié)果相吻合。構(gòu)效關(guān)系顯示咪唑環(huán)的引入在抗微生物活性中發(fā)揮著重要作用,其中化合物II 5d-e對真菌表現(xiàn)出中等的抑制活性,此外化合物II 6i抗細(xì)菌活性的MIC值達(dá)到0.02 0.8μmol/m L,與參考藥物氯霉素相當(dāng)。(6)利用紫外光譜法初步研究了高活性目標(biāo)化合物II 6i的抗菌作用機(jī)制:結(jié)果顯示化合物II 6i能與小牛胸腺DNA通過嵌入的方式發(fā)生相互作用形成II 6i DNA復(fù)合物,進(jìn)而阻礙DNA的復(fù)制,發(fā)揮抗微生物活性。(7)研究了目標(biāo)化合物III及中間體的體外抗細(xì)菌、抗真菌活性,初步探討了化合物結(jié)構(gòu)與抗微生物活性間的關(guān)系:結(jié)果顯示部分化合物如III 3e、III 3g h、III 5c和III 8d對藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌具有很強(qiáng)的抑菌效果,MIC值達(dá)到2 8μg/m L�；钚宰詈玫哪繕�(biāo)化合物為巰基三唑喹唑啉酮III 8c,其對所測細(xì)菌和真菌均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑菌能力,MIC值達(dá)到2 16μg/m L。初步構(gòu)效關(guān)系研究表明,在抗細(xì)菌方面,總體上是三唑類的活性強(qiáng)于咪唑類,而四唑類最差。此外,在6-位引入硝基有利于拓寬抗微生物譜。硫醚鍵和氮?dú)滏I的引入對抗細(xì)菌活性影響不大。在抗真菌方面,咪唑衍生的III 3a、III 3c d和III 5a對白色念珠菌和啤酒酵母菌具有很好的抑菌效果,MIC值為1 8μg/m L,硝基、硫醚鍵和氮?dú)滏I的引入對抗真菌活性影響不大。(8)利用紫外光譜法初步研究了高活性目標(biāo)化合物III 8c的抗菌作用機(jī)制:結(jié)果顯示化合物III 8c能與小牛胸腺DNA發(fā)生相互作用。通過與中性紅(NR)的競爭實(shí)驗(yàn)得出化合物III 8c能嵌入DNA進(jìn)而阻礙DNA的復(fù)制,導(dǎo)致菌株的死亡。(9)利用熒光光譜法研究了活性分子III 8c與人血清白蛋白的相互作用:通過III 8c HSA體系的熒光猝滅機(jī)理、結(jié)合位點(diǎn)數(shù)、結(jié)合常數(shù)、熱力學(xué)參數(shù)等,推斷出III 8c HSA結(jié)合是自發(fā)進(jìn)行的,主要作用力類型為氫鍵和范德華力。本文總共合成52個(gè)化合物,其中新化合物47個(gè)。包括第二章中的中間體4個(gè),氮烷基化目標(biāo)化合物II 5a h有8個(gè),氮芳基化目標(biāo)化合物II 6a l有12個(gè),第三章中的中間體2個(gè),喹唑啉酮6-位無取代基的唑類化合物III 3a i有9個(gè);6-位硝基取代的唑類化合物III 6a c有3個(gè);氨基唑衍生的化合物III 4a c和III 7a c共計(jì)6個(gè);巰基唑衍生的化合物III 5a d和III 8a d共計(jì)8個(gè)。
【關(guān)鍵詞】：喹唑啉酮 唑 抗細(xì)菌 抗真菌 DNA 人血清白蛋白
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O626
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• Abstract9-13
• 第一章 喹唑啉酮化合物在抗微生物領(lǐng)域的研究新進(jìn)展及論文選題13
• Chapter 1 Recent researches in quinazolinone compounds as antimicrobial agents and strategy of thisthesis13-37
• 1.1 Introduction14
• 1.2 Antimicrobial activities14-28
• 1.2.1 2-Substituted quinazolinones as antimicrobial agents15-16
• 1.2.2 3-Substituted quinazolinones as antimicrobial agents16-21
• 1.2.3 Fused-benzene substituted quinazolinones as antimicrobial agents21-22
• 1.2.4 Multi-substituted quinazolinones as antimicrobial agents22-28
• 1.3 Conclusion and prospects28
• 1.4 Strategy of this thesis28-30
• References30-37
• 第二章 3-位席夫堿橋連的喹唑啉酮咪唑類新化合物的設(shè)計(jì)合成與抗微生物作用研究37
• Chapter 2 Design, synthesis and biological evaluation of a new class of 3-schiff base bridgedquinazolinone imidazoles and their interactions with DNA37-95
• 2.1 Introduction40-41
• 2.2 Results and discussion41-49
• 2.2.1 Chemistry41-42
• 2.2.2 Biological activity42-45
• 2.2.3 Effects of Clog P values on antimicrobial activity45
• 2.2.4 Interactions with calf thymus DNA45-49
• 2.3 Conclusion49
• 2.4 Experimental protocols49-62
• 2.4.1 General methods49-60
• 2.4.2 Antibacterial and antifungal assays60-62
• References62-66
• APPENDIX Ⅰ66-95
• 1. Molecular spectroscopic assay66
• 2. Spectra of some target compounds66-95
• 第三章 2-位取代的喹唑啉酮唑類新化合物的設(shè)計(jì)合成及其抗微生物作用研究95
• Chapter 3 Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-substituted quinazolinone azoles andtheir interactions with DNA and HSA95-157
• 3.1 Introduction98
• 3.2 Results and discussion98-113
• 3.2.1 Chemistry98-100
• 3.2.2 Biological activity100-103
• 3.2.3 Interactions with calf thymus DNA103-107
• 3.2.4 Interactions of compound III 8c with HSA107-112
• 3.2.5 Bacterial membrane permeabilization112-113
• 3.3 Conclusion113-114
• 3.4 Experimental protocols114-124
• 3.4.1 General methods114-123
• 3.4.2 Antibacterial and antifungal assays123-124
• References124-128
• APPENDIX Ⅱ128-157
• 1. Molecular spectroscopic assay128-129
• 2. Spectra of some target compounds129-157
• Conclusion (結(jié)論)157-159
• Financial support159
• 基金支持159-160
• Acknowledgements160-161
• 致謝161-162
• A brief introduction to the author162
• 作者簡介162-163
• Publications163
• 出版專著163

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本文編號：1092147