本文關(guān)鍵詞：基于兩種指示生物的部分藥物及其混合物時間毒性研究

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【摘要】：藥物大量應(yīng)用于人類醫(yī)療以及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè),且其大部分以原形或是代謝物隨糞尿排出,成為新型污染物。進入環(huán)境中藥物不僅對水生生物的生存產(chǎn)生威脅,甚至誘導(dǎo)微生物產(chǎn)生耐藥性基因。因此,藥物的環(huán)境污染逐漸受到學(xué)術(shù)界和公眾的廣泛關(guān)注。已有研究表明,部分藥物如抗生素對水生生物具有很強的毒性,且不同的抗生素具有不同的時間毒性變化規(guī)律。然而,目前有關(guān)藥物的生態(tài)毒理學(xué)效應(yīng)還沒有完全展開,因此,開展藥物的生態(tài)毒理學(xué)效應(yīng)尤其時間毒性方面的研究,對全面地評價其生態(tài)風(fēng)險有重要的現(xiàn)實意義。本文以青海弧菌(Vibrio-qinghaiensis sp.-Q67,簡稱Q67)與蛋白核小球藻(Chlorella pyrenoidosa,簡稱CP)為指示生物,采用96孔微板作為實驗載體,以4種氨基糖苷類抗生素(雙氫鏈霉素、硫酸鏈霉素、硫酸新霉素和硫酸安普霉素)、1種廣譜抗生素(氯霉素)、5種貝塔類抗生素(青霉素G鉀、哌拉西林鈉、舒巴坦鈉、羧芐青霉素鈉和氯唑西林鈉)、5種磺胺類抗生素(磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺吡啶、磺胺嘧啶和磺胺氯噠嗪)和5種難溶性藥物(卡馬西平、奧卡西平、土霉素、諾氟沙星和恩諾沙星)為目標混合物,應(yīng)用直接均分射線法(Equ-Ray)和均勻設(shè)計射線法(UD-Ray)分別設(shè)計二元混合物和五元混合物,其中每組二元混合物包括5條具有不同濃度比的混合物射線,而五元混合物包括7條不同濃度比的混合物射線。采用t-MTA系統(tǒng)測定了設(shè)計混合物的毒性,通過非線性最小二乘法擬合數(shù)據(jù),應(yīng)用CA模型分析毒性相互作用,并在此基礎(chǔ)上進一步采用擬合指數(shù)歸零法等分析相互作用的定量表征,所獲得結(jié)果如下:(1)4種氨基糖苷類抗生素和1種廣譜抗生素及其混合物與CP之間均呈現(xiàn)出時間依賴毒性,硫酸安普霉素(APR)、硫酸鏈霉素(STS)、雙氫鏈霉素(DIS)和硫酸新霉素(NEO)四種物質(zhì)的毒性隨時間變化規(guī)律基本相似;而氯霉素(CHL)這種物質(zhì)雖然也表現(xiàn)出時間毒性,但其毒性主要集中在高濃度區(qū)間,中低濃度區(qū)間基本沒有表現(xiàn)毒性;同時以半數(shù)效應(yīng)濃度的負對數(shù)(p EC_(50))為指標比較單個物質(zhì)的毒性大小。在10組混合體系中除STS-CHL和DIS-CHL外的其余的8組混合物的40條混合物射線在整個CRC范圍內(nèi),預(yù)測CRC都落在實驗CRC的95%置信區(qū)間之內(nèi),是經(jīng)典的濃度加和作用。隨著CHL濃度比增大,DIS-CHL混合體系由R1和R2的濃度加和作用逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镽3、R4和R5的協(xié)同作用;而STS-CHL混合體系則呈現(xiàn)出從R1至R5拮抗作用強度逐漸減弱,直至R5接近加和作用的變化規(guī)律。(2)在5種難溶性藥物及其混合物對Q67毒性作用中,恩諾沙星(ENR)、諾氟沙星(NOR)、卡馬西平(CMP)和奧卡西平(OCP)四種均物質(zhì)表現(xiàn)出時間依賴毒性,其中前兩種在最后兩個時間點毒性興奮效應(yīng),表現(xiàn)為毒物興奮效應(yīng)(hormesis),其他時間點為S型,而后兩種則所有時間點全為S型效應(yīng);土霉素(TER)這種物質(zhì)表現(xiàn)出急性毒性,并且隨著時間推移,毒性作用減弱;同時以半數(shù)效應(yīng)濃度的負對數(shù)(p EC_(50))為指標比較五種藥物在12 h的毒性大小。對于二元混合體系而言,其中ENR或NOR與OCP和CMP兩種物質(zhì)的混合均呈現(xiàn)出同單個ENR或者NOR相似的規(guī)律,采用LSSVM模型可以很好地擬合毒物興奮效應(yīng)毒性;且毒性興奮效應(yīng)出現(xiàn)與否,取決于ENR或者NOR的含量大小。同樣選用CA模型作為參考模型來比較毒性作用為S型效應(yīng)混合毒性,從中可以發(fā)現(xiàn)在TER-OCP和TER-CMP混合體系中,前三個時間高濃度區(qū)間基本上表現(xiàn)為抑制作用,后兩個時間點呈現(xiàn)出加和作用,同時也采用了擬合歸零指數(shù)來進一步驗證。在五元混合體系的七條射線中,只有R3和R6隨時間延長表現(xiàn)出毒物興奮效應(yīng)(hormesis),其余五種全為S型效應(yīng)。(3)在5種貝塔類抗生素青霉素G鉀(BLP)、哌拉西林鈉(PSS)、舒巴坦鈉(SBS)、羧芐青霉素鈉(CBD)和氯唑西林鈉(CLS)分別對指示生物Q67和CP作用中,5種抗生素對Q67指示生物表現(xiàn)出明顯時間依賴毒性,而5貝塔類抗生素對CP指示生物雖表現(xiàn)出時間毒性但不明顯。貝塔類抗生素對Q67的毒性作用明顯強于對CP的毒性作用,同時以半數(shù)效應(yīng)濃度的負對數(shù)(p EC_(50))為指標比較了5種抗生素毒性大小:在12 h毒性順序:CLSSBSPSSCBDBLP。(4)在5種磺胺類抗生素及其混合物分別對指示生物Q67和CP作用中,5種磺胺類抗生素磺胺氯噠嗪(SCP)磺胺嘧啶(SD)磺胺吡啶(SPY)磺胺甲惡唑(SMX)和磺胺二甲嘧啶(SM2)對Q67均表現(xiàn)出時間依賴毒性,同樣的也以半數(shù)效應(yīng)濃度的負對數(shù)(p EC_(50))為指標比較了5種化合物20 h的毒性大小:SM2SDSMXSCPSPY;在二元磺胺類混合體系中毒性變化規(guī)律基本同單個物質(zhì)相似,并采用CA模型進行相互作用分析。對于5種物質(zhì)對CP指示生物作用中,只有磺胺甲惡挫(SMX)磺胺二甲嘧啶(SM2)表現(xiàn)出微弱的時間依賴毒性,其他基本沒有毒性效應(yīng);混合的毒性變化規(guī)律同單個基本相似,毒性不明顯或者沒有什么毒性。
【關(guān)鍵詞】：藥物 時間依賴毒性 毒性相互作用 毒物興奮效應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：安徽建筑大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：X171.5
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-14
• 縮寫符號說明清單14-15
• 引言15-22
• 1.1 選題背景及意義15-16
• 1.2 環(huán)境中藥物殘留現(xiàn)狀研究16-17
• 1.3 藥物生態(tài)毒性研究進展17-18
• 1.4 時間依賴毒性研究現(xiàn)狀18-20
• 1.5 本文主要內(nèi)容20-22
• 1.5.1 研究內(nèi)容20-21
• 1.5.2 技術(shù)路線21-22
• 第二章 材料與方法22-33
• 2.1 引言22
• 2.2 實驗材料22-25
• 2.2.1 藥物的基本信息22-24
• 2.2.2 兩種指示生物培養(yǎng)基成分和配制24-25
• 2.3 實驗儀器25-26
• 2.4 混合物實驗設(shè)計26-28
• 2.4.1 直接均分射線法(Equ Ray)26-27
• 2.4.2 均勻設(shè)計射線法(UD-Ray)27-28
• 2.5 微板毒性分析法28-30
• 2.5.1 基于淡水發(fā)光菌Q67的微板毒性分析法(Q67 - MTA)28-29
• 2.5.2 基于蛋白核小球藻CP的微板毒性分析法(CP - MTA)29-30
• 2.6 濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)擬合30-31
• 2.6.1 非線性擬合函數(shù)30
• 2.6.2 最佳子集優(yōu)化30-31
• 2.7 混合物毒性相互作用分析31-33
• 2.7.1 濃度加和(CA)模型31
• 2.7.2 擬合歸零指數(shù)31-33
• 第三章 基于蛋白核小球藻的時間毒性微板分析方法的建立33-40
• 3.1 引言33
• 3.2 微板分析法建立33-38
• 3.2.1 材料與方法33-35
• 3.2.2 結(jié)果35-36
• 3.2.3 討論36-38
• 3.3 小結(jié)38-40
• 第四章 五種抗生素及其混合物對蛋白核小球藻毒性相互作用40-46
• 4.1 引言40
• 4.2 五種抗生素對CP的毒性40
• 4.3 混合物設(shè)計40-41
• 4.4 混合物的毒性相互作用分析41-45
• 4.5 本章小結(jié)45-46
• 第五章 磺胺類抗生素混合物對Q67和CP的毒性相互作用46-55
• 5.1 引言46
• 5.2 5 種磺胺類抗生素及其混合對Q67的毒性作用46-51
• 5.2.1 5 種磺胺類抗生素對Q67的毒性46-48
• 5.2.3 混合物的毒性設(shè)計48
• 5.2.4 混合物的毒性作用分析48-51
• 5.3 5種單組分磺胺類抗生素及其混合物對CP的毒性作用51-54
• 5.3.1 5種單組分磺胺類抗生素對CP的毒性作用51-53
• 5.3.2 五元磺胺類抗生素混合物的毒性混合物設(shè)計53
• 5.3.3 五元磺胺類抗生素混合物的相互作用分析53-54
• 5.4 兩種指示生物比較54
• 5.5 本章小結(jié)54-55
• 第六章 難溶性藥物的混合物對Q67和CP毒性相互作用55-74
• 6.1 引言55
• 6.2 5 種單組分難溶性的藥物對Q67的毒性作用55-58
• 6.3 混合物設(shè)計58
• 6.4 二元混合物的時間依賴毒性特征58-71
• 6.4.1 不含有J型抗生素組分的混合物58-71
• 6.4.2 含有J型抗生素組分的混合物71
• 6.5 五元混合物的時間依賴毒性特征71-73
• 6.5.1 混合物設(shè)計71-72
• 6.5.2 五元混合物時間依賴性分析72-73
• 6.6 小結(jié)73-74
• 第七章 貝塔類抗生素的混合物對Q67和CP毒性相互作用74-81
• 7.1 引言74
• 7.2 5種貝塔類抗生素及其混合物對Q67的毒性作用74-77
• 7.2.1 5 種單組分貝塔類抗生素對Q67毒性作用74-76
• 7.2.2 混合物設(shè)計76
• 7.2.3 貝塔類混合物的毒性相互作用分析76-77
• 7.3 5 種貝塔類抗生素及其混合物對CP的毒性作用77-79
• 7.3.1 5 種貝塔類抗生素對CP的毒性作用77-78
• 7.3.2 貝塔類抗生素混合物設(shè)計78-79
• 7.4 5 種貝塔類抗生素及其混合物對CP和Q67毒性作用比較79-80
• 7.5 小結(jié)80-81
• 結(jié)論與展望81-83
• 參考文獻83-86
• 附錄A 五種抗生素擬合信息86-92
• 附錄B 五種抗生素各個時間點濃度效應(yīng)-曲線和CA模型預(yù)測線92-104
• 附錄C 磺胺類二元混合的擬合信息104-111
• 附錄D 磺胺類二元混合物時間依賴和CA模型預(yù)測111-120
• 附錄E 難溶性藥物二元混合物擬合信息120-126
• 附錄F 難溶性藥物擬合曲線圖126-130
• 附錄G 貝塔類抗生素五元擬合信息130-131
• 致謝131-132
• 作者簡介及讀研期間主要科研成果132

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本文編號：672715