β-受體阻斷劑在心血管領域處于主角地位,屬于一類被普遍利用的心血管疾病藥物,其具有手性中心,不同構型的β-受體阻斷劑對映體在活性、毒性、可降解性等方面差異較大。因此,探究β-受體阻斷劑的對映體分離條件對于提高手性物質安全性和使用合理性方面具有重大意義。本課題通過以CO_2為流動相的超臨界流體色譜(SFC),對六種β-受體阻斷劑藥物開展對映體分離研究。通過改變手性色譜柱種類(Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak AD-3、Chiralpak IB、Lux 3u Cellulose-1和Sino-Chiral OJ柱),改變添加劑二乙胺體積分數(0~0.3%)、改性劑類型(包括甲醇、乙醇、異丙醇)及體積分數,并得到優(yōu)化的流動相組成,最后改變柱溫(29~41℃)、系統(tǒng)背壓(13~17 MPa)等條件,從而優(yōu)化對映體的分離。同時采用中空纖維液相微萃取(HF-LPME)對樣品藥片進行前處理,SFC作為后續(xù)的分離/檢測方式以測定酒石酸美托洛爾藥片的對映體含量,研究并優(yōu)化了影響三相中空纖維液相微萃取(3p-HF-LPME)萃取效率的變量,進行了方法學驗證。在實驗條件下,六種β-受體阻斷劑均得到了基線分離,考慮到出峰時間以及分離度的大小,阿替洛爾、酒石酸美托洛爾、茚諾洛爾和塞利洛爾最適手性色譜柱為Chiralcel OD-H柱,卡維地洛和醋丁洛爾選擇Chiralpak AD-3柱作為手性色譜柱。通過添加二乙胺可有效解決峰形拖尾等問題,考慮對分離參數、基線穩(wěn)定度的影響,選取添加0.1%的二乙胺。極性改性劑的體積分數和種類對對映體分離效果會產生差異,在改性劑種類不變的情況下,改性劑體積分數的增大會加快組分的出峰速度,減小其保留時間,但改性劑體積分數增大會使分離度變小。不同的醇類在同一體積分數條件下,β-受體阻斷劑的保留因子k基本遵循異丙醇乙醇甲醇的規(guī)律。柱溫會對SFC分離手性化合物的過程和參數產生重要影響,通過引入van’t hoff公式來分析分離過程的熱力學行為。在本論文所考察的溫度范圍內,發(fā)現6種β-受體阻斷劑的手性分離過程都是焓驅動過程,分離因子α隨著溫度的增大而減小這一規(guī)律也符合該結論。系統(tǒng)背壓變化會導致流動相整體的密度發(fā)生變化,從而影響對映體分離效果。系統(tǒng)背壓升高,保留因子k逐漸減小,分離度Rs隨著系統(tǒng)背壓的增加而減小,分離因子α大致在一定數值上下波動。考慮到SFC檢出限較高和分析物濃度較低,通過中空纖維液相微萃取進行分析物的富集預處理十分必要。對3p-HF-LPME的條件進行選擇和優(yōu)化,得到較優(yōu)萃取條件為:以正辛醇為有機相,樣品溶液中不加入氯化鈉,調節(jié)樣品溶液pH值為10,接收相的pH值為2,在溫度為40℃、800 rpm的攪拌速率下萃取60min。最后得到酒石酸美托洛爾的富集倍數為119倍,回收率在90.3%~101.3%,日內和日間RSD在4.5%~9.7%之間,方法的檢出限為0.35μg·mL~(-1)。最后用液相微萃取-超臨界流體色譜法測定實際酒石酸美托洛爾藥片的含量,其測得結果是標注理論值的97.9%。該方法是手性分離β-受體阻斷劑定量分析的有力手段,具有簡單、環(huán)保、無需使用大量的有機試劑和測定效果較好等優(yōu)點。
【學位單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：X832
【部分圖文】：

浙江工業(yè)大學碩士學位論文（1）以 CO2為流動相，在超臨界流體色譜上對 6 種β-受體阻斷劑系列化合物展開對映體分離研究。首先篩選最適手性色譜柱種類，包括 Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak AD-3、Chiralpak IB、Lux 3u Cellulose-1、Sino-Chiral OJ柱。再通過改變添加劑二乙胺體積分數（0~0.3 %）、不同改性劑的種類及體積分數，并得到優(yōu)化的流動相組成。改變柱溫（29~41 ℃）、系統(tǒng)背壓（13~17 MPa）等條件，考察溫度和壓力對手性拆分產生的影響，從而優(yōu)化對映體拆分的條件。（2）使用中空纖維膜液相微萃�。℉F-LPME）技術對實際藥片進行前處理，同時 SFC 作為后續(xù)的分離/檢測方式，以測定酒石酸美托洛爾片的對映體含量。研究并優(yōu)化了影響 HF-LPME 萃取效率的變量，包括萃取溶劑、供給相和接收相的pH，萃取溫度、攪拌速度、萃取時間以及離子強度。最后，評估了 SFC 與3p-HF-LPME 結合在β-受體阻斷劑的對映體分離中的性能。1.3 技術路線

）是自然界的屬性，是指物質自身與其鏡完全重疊的現象[1-2]。小到基本粒子、簡到人體結構、天體運動以至浩渺宇宙，從式上都有手性。而具有這種關系的兩個物稱對映體，其中一種物質我們稱之為“單存在原子與四個不同的原子、基團或孤子時，這些原子可以為碳、磷、氮等，這種以上不同的構型，構成了手性分子，其、磷、氮。這兩種構型互為鏡像，互不重的結構式。對映體構型的標記法現多采用首，是右的意思；S 是拉丁文“Sinister”，個基團（a、b、c、d）按“順序規(guī)則”的規(guī)在圓盤的連桿上，其它三個基團 a、b、列的，構型為 R；如為反時針方向排列的，

圖 2-3 純物質相圖Figure 2-3. The phase diagram of pure substances表2-1 SCF與氣體和液體性質比較ble 2-1. The comparison of properties between SCF, gas and liquid氣體（常溫常壓）超臨界流體（常cT 、cPcT 、4cP3cm ） 0.0006-0.002 0.2-0.5 0.4-0.9 a s） 0.01-0.03 0.01-0.03 0.03-0.09 2 1m s ） 0.1-0.4 0.7×10-30.2×10-3(0臨界流體色譜的概述體色譜(Supercritical Fluid Chromatography，SFC)以超臨界把固體吸附劑或者通過鍵合作用到載體上的高聚物作為固硫、氨類等物質作為流動相，但是目前應用最廣泛的流動于 1）CO2的臨界條件較為溫和，溫度為 31.1 ℃，壓力為的操作條件更易達到；2）CO來源廣，易于制備，價格便

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1 陳晨;王育t

本文編號：2822904