伴隨著迫在眉睫的抗生素抗藥性危機(jī)而來(lái)的是新型抗菌劑的研發(fā)失敗。窄譜抗菌劑可以特異性地根除目標(biāo)致病菌,從而減少對(duì)微生物群落的脫靶效應(yīng);然而窄譜抗菌劑制備困難,利潤(rùn)前景較差,因此發(fā)展非常緩慢。光動(dòng)力療法利用活性氧破壞細(xì)胞內(nèi)多種物質(zhì)而殺傷細(xì)胞,從而不容易引起細(xì)菌抗藥性;然而光動(dòng)力療法具有兩個(gè)局限性:一是活性氧的壽命短,作用半徑有限;二是ROS不加選擇地殺死細(xì)菌,導(dǎo)致光動(dòng)力療法本質(zhì)上是廣譜的。在此,我們對(duì)這兩種抗菌療法進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述,并在他們的基礎(chǔ)上提出一種新型的窄譜抗菌劑制備方式,并驗(yàn)證了制備方法的普適性,抗菌劑的窄譜活性及機(jī)理,具體研究?jī)?nèi)容如下:1.帶相似電荷納米球?qū)η蚓倪x擇性吸附。我們首度發(fā)現(xiàn)帶相似電荷納米球可以選擇性靶向球菌。首先,通過(guò)帶相似電荷的納米球-細(xì)菌混合液的沉降實(shí)驗(yàn)和相圖,我們發(fā)現(xiàn)納米球的加入會(huì)引起球菌混合液的相態(tài)變化,但是不引起桿菌混合液的相態(tài)變化。進(jìn)一步通過(guò)微觀的同步輻射軟X射線成像解釋這一現(xiàn)象,發(fā)現(xiàn)這是因?yàn)榧{米球能夠特異性吸附到各向同性的球菌表面而不吸附在各向異性的桿菌表面。而帶相似電荷的納米球一細(xì)菌的電荷和尺寸不對(duì)稱性導(dǎo)致了納米球?qū)η蚓倪x擇性吸附,是一種是受靜電相... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．２?（ａ）抗藥性細(xì)菌感染死亡人數(shù)［９】

達(dá)兩年的時(shí)間內(nèi)腸道菌群組成的變化［２７］。那么在反復(fù)接觸抗生素的情況下，??微生物群甚至可能永遠(yuǎn)不會(huì)恢復(fù)其初始組成［２８］。微生物組的破壞會(huì)嚴(yán)重影響其??在眾多功能中的重要作用，包括：營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，維生素生產(chǎn)以及對(duì)病原體的防護(hù)等??等，進(jìn)而危害人體健康，包括對(duì)傳染病的易感性增加［２９］，容易患上糖尿�。郏常眩莸�??多種代謝紊亂病癥［３１］，哮喘［３２］，腸易激綜合癥［３３］和免疫性疾病等［３４］。??因此，開(kāi)發(fā)不會(huì)在非靶向病原體中產(chǎn)生抗藥性且不會(huì)引起宿主微生物組穩(wěn)態(tài)??失衡的窄譜抗菌劑（圖１．３ａ），是克服多藥耐藥性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）??細(xì)菌感染的一種有吸引力的方法。盡管對(duì)于危及生命的疾病如敗血癥或肺炎，此??類藥物可能無(wú)法代替廣譜抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療或及早的治療，但在鑒定出具體??癥狀和病原體后，轉(zhuǎn)向窄譜抗生素將是有益的。窄譜抗生素也可用于反復(fù)出現(xiàn)類??型的感染的長(zhǎng)期治療，從而可以更好地減輕長(zhǎng)期服用廣譜抗生素的副作用。相關(guān)??研宄者們也認(rèn)為未來(lái)將是窄譜抗菌劑的時(shí)代［３５，３６］（圖１．３?ｂ）。??ａ?ｂ??１５２５??ｔ）?蠢、ｊ??．．二＇１９５０??Ｍ？ｄ＞ｃｉＭｌ?ｄＨｍｉｉ？ｔｒｙ?＊ｒａ??Ｕ?？?Ｈｉｇｈ??｜＞?§?２?ｅ?ｃ?％?Ｒ？ｗｔＵｎｃ＊?ｅｆ？??？｜?＾?｜｜?Ｓ?＇－ｘ／?Ｉｆ?挪〇??泛＿￡?、?皮?？?Ｂ＞ｏ？ｄ?ＳＭＫｔｒｕｍ??？－?丨?Ｃｌ?？?Ｌｏｗ?ｓｕｃｃｅｓｓ??ｉ??／＇ｉｆ、、＼?ｅｒａ??＜‘?＼?ｊｆ?２０２５?？?Ｕｎｅｏｎ？ｅｎｔｉｏｎ？ｌ?ｄ？ｃｃｖ？ｒｙ??ｊ?Ｉ?？ｉｔ

?第一章緒論???１．２．２窄譜抗菌劑的開(kāi)發(fā)??為開(kāi)發(fā)對(duì)特定物種具有特異性的抗菌劑而采取的方法包括靶向目標(biāo)細(xì)菌特??異的蛋白質(zhì)和途徑，細(xì)菌素，對(duì)原有的廣譜抗菌劑（抗菌肽和核酸）的靶向修飾，??利用抗菌劑的形狀結(jié)構(gòu)選擇性和全細(xì)胞表型篩選等方式。下文舉例介紹一些通過(guò)??以上方法研宄獲得的用于對(duì)抗某些具有威脅性的病原體的窄譜抗菌劑。??１．靶向目標(biāo)細(xì)菌特異的蛋白質(zhì)和途徑??結(jié)核分枝桿菌感染全球約三分之一的人口導(dǎo)致結(jié)核�。郏常�，３９］。對(duì)于對(duì)藥物敏??感的結(jié)核病的治療，通常需要結(jié)合使用多種一線抗結(jié)核的窄譜和廣譜抗生素利福??平結(jié)合，而對(duì)于抗藥以及耐藥的結(jié)核病菌株治療，則需要結(jié)合更類型的廣譜抗生??素且治療周期可能持續(xù)兩年。這些漫長(zhǎng)的治療時(shí)間代表病人將長(zhǎng)時(shí)間服用抗生素??［４Ｑ］，無(wú)疑會(huì)對(duì)共生菌群產(chǎn)生相當(dāng)大的影響。因此開(kāi)發(fā)可能會(huì)減少對(duì)廣譜抗生素??依賴性的其他窄譜抗結(jié)核藥將特別有價(jià)值。??Ｎ?！?＾??ｉ?２?３?＜??０冰身４?Ａｔ〇Ｘ）??Ｏ??Ｓ?Ｂ?７??＾??８?售?１０??圖１．４對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有窄譜抗菌活性的化合物［４１］??圖１．４顯示了對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有窄譜抗菌活性的一系列化合物。例如己經(jīng)??用于治療耐多藥結(jié)核病的藥物－苯達(dá)喹啉（Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ）?ｔ４２］以及圖中的化合物５??能夠選擇性高耙向結(jié)核分枝桿菌中的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ＭｍｐＬ３，從而對(duì)分枝桿菌具??有窄譜抗菌效果［３８］。??２．細(xì)菌素??當(dāng)耐萬(wàn)古霉素的糞腸球菌定居于腸道時(shí)，通常會(huì)通過(guò)口服萬(wàn)古霉素和甲硝唑??進(jìn)行治療，而這樣治療的同時(shí)會(huì)消滅腸道共生細(xì)菌從而可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌艱??４??


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