納米生物學的迅速發(fā)展促進了可用作納米藥物的多種形貌組成各異的納米材料體系制備。介孔二氧化硅納米粒子由于其大的比表面積、高的孔容、均勻可調(diào)的孔徑、易于化學改性的內(nèi)外表面、優(yōu)異的熱/化學穩(wěn)定性及良好的生物安全性等優(yōu)勢,被廣泛用于載藥、生物成像、生物傳感及癌癥的協(xié)同治療等研究領(lǐng)域。然而,由于其固有的惰性-Si-O-Si-骨架使它在生理環(huán)境中很難降解。MSNs較差的降解性容易造成納米粒子在體內(nèi)沉積,從而造成潛在毒性。因此,MSNs降解性問題成為制約其向臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸之一。為了解決這一問題,本文提出了針對氧化硅骨架的原位還原法、有機無機雜化、金屬離子摻雜等三種策略來調(diào)控MSNs降解性,同時賦予氧化硅基納米載體多功能化。所開展的研究工作概述如下:1.通過“鈉熱還原法”改善MSNs基納米載體的生物降解性提出通過“鈉熱還原反應”的方法奪取MSNs骨架中的部分氧原子來改善MSNs骨架降解性的新方法。所制備得到的納米顆粒含有部分硅量子點,具有比傳統(tǒng)MSNs更高的硅氧比和更多的結(jié)構(gòu)缺陷,使氧化硅骨架更易被降解。通過這種方法獲得的Si-MSNs仍然保持了原來MSNs具有的介孔結(jié)構(gòu),使其具有很好的藥物負載和運輸能力。2.通過“有機無機雜化”的方法調(diào)控MSNs基納米載體的生物降解性(1)針對介孔有機硅納米顆粒的形貌調(diào)控及其由還原性響應生物可降解性引起的藥物輸運特性研究通過在骨架中嵌入具有生理活性的硫醚基團,成功制備了一系列納米結(jié)構(gòu)、組分及形貌可調(diào)控的單分散有機無機雜化的納米粒子(MONs),并可以實現(xiàn)其批量化制備。由于雙硫鍵在骨架中的成功嵌入,制備得到的粒徑小于50 nm的MONs呈現(xiàn)出還原性響應型降解特性,其降解速率顯著高于傳統(tǒng)的骨架中只有-Si-O-Si-鍵的MSNs。此類MONs在還原性環(huán)境下響應型降解特性使其負載的化療藥物可以在腫瘤區(qū)域還原性微環(huán)境響應下快速釋放,實現(xiàn)了腫瘤區(qū)域特異性的藥物輸運,可以有效提高化療藥物的腫瘤抑制率。此外因其易于批量制備,且形貌、尺寸及組成等參數(shù)可調(diào)控性,加之具有腫瘤微環(huán)境響應降解特性和高的藥物運載性能,這類載體顯示了良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。(2)生物可降解有機硅納米顆粒負載血紅素用于高效腫瘤治療及其誘導癌細胞鐵死亡機制研究無需抗癌藥物,針對具有空腔結(jié)構(gòu)的有機硅納米顆粒(HMONs),設(shè)計制備了血紅素和葡萄糖氧化酶共負載的HMONs體系用于誘導癌細胞鐵死亡的腫瘤治療研究。該納米體系誘導癌細胞鐵死亡機制主要是基于鐵依賴型的ROS增加所致,其產(chǎn)生需要兩步連鎖催化過程:1)葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化產(chǎn)生過氧化氫;2)血紅素催化過氧化氫發(fā)生芬頓反應生成羥基自由基。經(jīng)體內(nèi)試驗證實,該納米體系具有很好的腫瘤生長抑制效果。3.通過“金屬離子摻雜”的方法改善MSNs基納米載體的生物降解性并賦予其多功能性(1)“錳析出”策略制備腫瘤微環(huán)境響應降解型納米診療劑提出了一種新的“金屬離子摻雜”策略,通過簡單的金屬離子在介孔氧化硅骨架中的摻雜制備了腫瘤微環(huán)境響應型,且具有診療功能的無機介孔氧化硅基納米粒子。在腫瘤區(qū)域微環(huán)境條件下,Mn-HMSNs骨架中的“錳析出”使顆粒結(jié)構(gòu)迅速崩塌瓦解,加速了材料骨架中-Si-O-Si-鍵的斷裂。Mn-HMSNs在腫瘤區(qū)域弱酸性和還原性條件下的迅速降解,同時促進了其負載的抗癌藥物在腫瘤區(qū)域的快速釋放和由析出的錳離子導致的T1加權(quán)型的MRI成像。采用聚乙二醇修飾后的Mn-HMSNs負載抗癌藥物獲得了高的腫瘤抑制率,經(jīng)過系統(tǒng)實驗證實該材料在小鼠體內(nèi)具有良好的生物相容性。金屬離子摻雜的策略為降解性差的無機納米載體的降解性改善提供了普適性方案。(2)鎂離子摻雜的氧化硅基納米載體用于鎂離子特異性響應的藥物控釋為了解決MSNs的降解性及藥物在到達病灶前的泄露問題,我們通過骨架重構(gòu)的策略使MSNs基納米載體同時獲得了良好的生物降解性和藥物控釋能力。通過簡單的鎂離子摻雜形式,用溶解-再生長方法實現(xiàn)了MSNs的骨架重構(gòu),得到了易于降解的鎂硅酸鹽納米顆粒。這種鎂硅酸鹽納米粒子在腫瘤微酸性環(huán)境下響應性釋放鎂離子并發(fā)生結(jié)構(gòu)坍塌降解。釋放出的鎂離子可以激活修飾在HMMSNs表面的鎂離子特異性響應的DNA酶,切斷由RNA鏈接的藥物控釋開關(guān),從而加快擔載藥物的快速釋放。這種生物可降解的智能型HMMSNs可以有效增強化療藥物的治療療效。系統(tǒng)實驗驗證了材料的良好生物相容性,材料的降解產(chǎn)物可以通過尿液和糞便排出體外,顯示了其臨床轉(zhuǎn)化潛力。
【學位單位】：中國科學院大學(中國科學院上海硅酸鹽研究所)
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1;TQ460.1
【部分圖文】：

介孔氧化硅基納米藥物載體生物降解性調(diào)控與性能研究順鉑脂質(zhì)體）已被批準在國外上市，但是因為其熱穩(wěn)定性天然高分子主要指從生物體內(nèi)提取出來的天然有機物，這異的生物安全性的獨特優(yōu)勢，然而藥物包封率低、熱穩(wěn)定其實現(xiàn)進一步臨床轉(zhuǎn)化應用。[30]相比于有機質(zhì)納米藥藥物載體展現(xiàn)出結(jié)構(gòu)易于調(diào)控、易于修飾、高的熱/化學穩(wěn)性、高的藥物負載率等多重優(yōu)勢。[9, 37]

達到 MSNs 藥物載體主動靶向病灶的目的，與此同時，受實體瘤 EPR 效應影響，MSNs 載體可通過被動靶向作用有效在腫瘤區(qū)域富集，從而達到靶向給藥的目的。Vallet-Reg ′教授等人利用 DNA 序列堿基互補配對原則將超磁納米晶（氧化鐵納米顆粒）修飾在 MSNs 孔道表面作為藥物控釋開關(guān)，在交變磁場作用下，產(chǎn)生磁熱效應溫度升高（可達 42-47℃）使得 DNA 鏈斷裂從而打開藥物控釋開關(guān)使介孔孔道中的藥物得以釋放，由于 DNA 序列受磁熱影響可以被動達到一種“打開-關(guān)閉”藥物開關(guān)的可逆過程，使 MSNs 被設(shè)計為一種智能的納米藥物載體（如圖 1.2 a）。[86]無獨有偶，如圖 1.2 b 所示，Victor S.-Y. Lin 等人利用在還原性環(huán)境下可響應型斷裂的雙硫鍵連接 Fe3O4納米顆粒作為藥物控釋開關(guān)，在有外加磁場存在的情況下，該 MSNs 體系在細胞內(nèi)還原性物質(zhì)作用下，可響應性地斷開雙硫鍵打開藥物控釋開關(guān)，實現(xiàn)藥物控釋。[44]

SNs 表面修飾一些主動靶向癌細胞細胞膜過表達某種等）可以賦予 MSNs 納米藥物載體主動靶向的性能。作中，通過設(shè)計合成 TAT 修飾的 MSNs 實現(xiàn)了對細化硅基生物成像探針SNs 易于調(diào)控的形貌、容易實現(xiàn)表面修飾和摻雜改性等飾、核殼結(jié)構(gòu)內(nèi)部包覆、組成摻雜及孔道負載等方式 MSNs 結(jié)合，從而賦予 MSNs 多功能化。因此，通過納米顆�；蚧鶊F與 MSNs 結(jié)合可以使其作為多種生磁成像（MRI）、[61-63, 65]電子計算機斷層掃描（C射型計算機斷層顯像（PET 成像）、[91-93]超聲成像（A）、[98, 99]熒光成像（FUL）[100-102]等（圖 1.3）。

本文編號：2893485