經(jīng)皮給藥是一種非侵入性的給藥途徑,具有其他給藥途徑不具備的一些優(yōu)點,如能避免首過效應、可隨時中斷給藥等,但角質層和緊密連接的存在是經(jīng)皮給藥的最大障礙。醇質體(ES)作為一種新型的脂質類載體,是一種含有高濃度的醇類(乙醇、丙二醇或異丙醇或其混合物)脂質體。冰片作為一種小分子脂溶性單萜類物質,已被驗證其能夠促進藥物通過生物屏障。本研究選用秋水仙堿(COL)作為模型藥,制備冰片物理修飾的秋水仙堿醇質體(COL-bpES),并針對其易揮發(fā)、穩(wěn)定性差的特點通過制備丁二酸酐作為連接臂連接二油�；字Ｒ掖及�(DOPE)和冰片(BO)制備冰片化學修飾的秋水仙堿醇質體(COL-bcES),從體外擴散、藥物代謝動力學和藥效學多方面比較物理修飾和化學修飾的效果,并考察修飾后的促滲效果。COL-ES工藝的建立:以粒徑為考察指標,確定最佳制備工藝為超聲注入-探頭超聲法,使用該工藝制備的COL-ES平均粒徑為70.23±2.34 nm,平均Zeta電位為2.02±0.16mV。透射電鏡和掃描電鏡下所制備COL-ES為多層囊泡結構,封閉球體。冰片修飾的秋水仙堿醇質體的構建:通過簡單混合制備COL-bpES,通過酰胺化反應和酯化反應合成BO-DOPE,經(jīng)MS和1H-NMR及13C-NMR對其結構進行了確證。使用BO-DOPE制備COL-bcES。體外擴散評價:采用雙室擴散池評價醇質體的經(jīng)皮擴散效果。48小時后COL-bcES、COL-bpES和COL-ES的滲透速率分別是秋水仙堿乙醇水溶液的5.47、5.13、4.08 倍,單位面積累積滲透量分別是 110.28±5.31、103.52±4.80、82.34±5.82μg·cm-2。體內(nèi)評價:藥代動力學評價結果表明COL-bcES、COL-bpES和COL-ES的Tmax為3.00±0.00、2.60±0.55和3.00±0.00 h,AUC0-∞分別為161.69±38.29、147.91±27.26和130.70 ± 16.62ng/mL;制備大鼠急性痛風模型,通過給藥前和給藥72h后膝關節(jié)周長變化和炎癥因子變化證明COL-bcES相比于秋水仙堿乙醇水溶液能夠明顯增強秋水仙堿的藥效�？偨Y:本課題研究結果提示醇質體經(jīng)冰片修飾后具有良好的經(jīng)皮滲透和治療效果,提供了一種較好的經(jīng)皮給藥的遞釋系統(tǒng)。
【學位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R943;TB383.1
【部分圖文】：

??２．２．粒徑和Ｚｅｔａ電位的測定??按照“２．１．”項確定的制備工藝制備三批ＣＯＬ－ＥＳ，用純凈水按體積比為１：１稀??釋后，分別精密量取ｌｍＬ于粒徑測定樣品池和電位測定樣品池中。使用Ｎａｎｏ?ＺＳＰ??系列激光散射粒度儀測定其粒徑和Ｚｅｔａ電位。并在室溫下放置７天，考察醇質體穩(wěn)??定性。??２．３．形態(tài)觀察??吸取制備的ＣＯＬ－ＥＳ溶液少許滴于有支持膜的銅網(wǎng)上，用濾紙吸銅網(wǎng)邊緣多余??液體，待稍干后，采用透射電鏡和掃描電鏡觀察樣品形態(tài)。??３．結果與討論??３．１．制備工藝的確定??以粒徑為考察指標，根據(jù)圖５可以看出，采用磁力攪拌法制備的空白醇質體粒??徑在２８０－３２０?ｎｍ之間，隨著攪拌速度的增加，粒徑有所降低；而攪拌時間對粒徑的??影響較小，且無明顯的規(guī)律。整體粒徑遠大于文獻報道的粒徑大小。結合脂質體的??制備方法，嘗試采用注入超聲法制備秋水仙堿醇質體，比較兩種制備方法對粒徑和??電位的影響。并考察超聲功率和超聲時間對粒徑的影響。??＊??

ａ?ｂ??圖６超聲功率、時間對粒徑的影響??Ｆｉｇｕｒｅ?６．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ａｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ａ：超聲功率對粒徑的影響；ｂ：在２５０?Ｗ下超聲時間對粒徑的影響??ａ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ；?ｂ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ｗｉｔｈ?２５０?Ｗ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??由于使用超聲注入法所制備的樣品整體Ｐｄｌ偏大，因此考慮増加冰浴探頭超聲，??比較效果。并考察探頭超聲功率和時間對粒徑的影響。結果如圖７。??１５０－１?２００－??｜?ｌｏｏ－?ｍ?１〇〇?１１５°－?ｍ?１??�。椋欤欤欤欤�?ｌ｜ｉｉｌ??ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ／Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ／ｍｉｎ??

ｗｉｔｈ?２５０?Ｗ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??由于使用超聲注入法所制備的樣品整體Ｐｄｌ偏大，因此考慮増加冰浴探頭超聲，??比較效果。并考察探頭超聲功率和時間對粒徑的影響。結果如圖７。??１５０－１?２００－??｜?ｌｏｏ－?ｍ?１〇〇?１１５°－?ｍ?１??�。椋欤欤欤欤�?ｌ｜ｉｉｌ??ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ／Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ／ｍｉｎ??ａ?ｂ??圖７探頭超聲功率、時間對粒徑的影響??Ｆｉｇｕｒｅ?７．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ａｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ａ：探頭超聲功率對粒徑的影響；ｂ：在探頭超聲１５０?Ｗ下時間對粒徑的影響??ａ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ；?ｂ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ??ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ?ｗｉｔｈ?１５０?Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??最終，確定最優(yōu)的工藝條件為注入超聲－冰浴探頭超聲法，在密閉條件下向脂質??的乙醇溶液中注入純化水，２５０?Ｗ下超聲１５?ｍｉｎ，２５?°Ｃ，并將得到的液體于４?°Ｃ下??探頭超聲５?ｍｉｎ?（１５０?Ｗ）?
【參考文獻】

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本文編號：2887100