隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,納米藥物載體由于可以改善藥物的水溶性,減小藥物毒副作用以及實現(xiàn)藥物緩釋控制等優(yōu)勢,受到越來越多研究者的關(guān)注。然而由于很多腫瘤或者疾病都需要定時或者慢性的治療方式,而大多數(shù)的聚合物納米藥物都不能按需將藥物運輸?shù)讲≌撞课?因此很多研究工作致力于在納米載體中加入一些對外界環(huán)境刺激具有響應(yīng)性的功能基團(tuán),這種可控藥物釋放體系由于具有實時控制藥物釋放的能力,成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重要研究方向之一。可控藥物釋放主要包括酸響應(yīng),酶響應(yīng),光響應(yīng),磁響應(yīng),熱響應(yīng),還原響應(yīng),超聲響應(yīng)等多種方式,在所有這些響應(yīng)類型中,光響應(yīng)的藥物釋放體系受到很大關(guān)注,首先因為光響應(yīng)的光源具有潔凈,無創(chuàng),高效等特征,其次光響應(yīng)主要通過與物體之間的非物理性接觸,可以實現(xiàn)時間和空間上的二維可控。然而,目前的大部分光響應(yīng)基團(tuán)都是紫外可見光激發(fā),這就極大的限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,因為紫外可見光的組織穿透深度較低,其背景干擾較大,并且對正常組織也會造成一定的損傷。因此開發(fā)近紅外光響應(yīng)的納米載體并將其用于光控治療領(lǐng)域能在很大程度上改善以上缺陷,從而提高治療效果。本論文旨在開發(fā)近紅外光激發(fā)的有機納米載體,并將其應(yīng)用于活體治療領(lǐng)域。論文的研究內(nèi)容包括以下三個部分:1、雙光子激發(fā)可降解的納米聚集體的設(shè)計、合成及其光控藥物釋放在本章中,我們設(shè)計并合成了一種兩親性的共聚物納米聚集體,這種納米聚集體具有高效的雙光子激發(fā)可降解的性質(zhì)。將常用的光敏基團(tuán)硝基芐基交替引入基于苯炔苯的聚合物主鏈中,然后在側(cè)鏈通過酯化反應(yīng)連接聚乙二醇得到兩親性結(jié)構(gòu),它在水中可以自組裝成納米聚集體,并且在800 nm雙光子光激發(fā)條件下能夠?qū)崿F(xiàn)雙光子激發(fā)的光降解。和單個分子相比,這些共聚物納米聚集體具有更大的雙光子吸收截面(4.55×10~7 GM),并且納米聚集體的聚集狀態(tài)使苯炔苯和硝基芐基之間能夠更容易發(fā)生能量轉(zhuǎn)移。由于較大的雙光子吸收截面和有效的能量轉(zhuǎn)移過程,這些納米聚集體在近紅外光激發(fā)條件下能夠快速降解,并且釋放被包覆的疏水性的藥物,因此可以有效用于光響應(yīng)納米藥物載體。我們還合成了主鏈不含硝基芐基的類似結(jié)構(gòu)作為對比,在同樣條件下用光照處理,結(jié)果表明它不能降解,因此說明納米聚集體的解離主要由于硝基芐基的斷裂造成的。2、近紅外光響應(yīng)納米載體的制備及其光控siRNA釋放與~1O_2產(chǎn)生在本章中,我們設(shè)計并合成了一種光誘導(dǎo)電荷可變的共軛聚電解質(zhì)分子刷包覆上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP@CCPEB)用于近紅外光激發(fā)條件下siRNA的釋放和單線態(tài)氧的產(chǎn)生。我們選擇一種共軛聚電解質(zhì)(CPE)作為納米載體,它是由剛性的共軛主鏈和帶電荷的柔性側(cè)鏈組成的,具有很多獨特的優(yōu)勢,例如它具有很強的光吸收能力,很好的光穩(wěn)定性以及本身具有較好的水溶性,更重要的是,共軛聚電解質(zhì)可以作為一種光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧。由于陽離子共軛聚電解質(zhì)(CCPE)側(cè)鏈帶許多正電荷可以負(fù)載核酸,因此CCPE可以將光敏劑分子和陽離子納米載體集于一身。在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步引入分子刷型結(jié)構(gòu),因為這個結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈陽離子數(shù)較多,具有很好的siRNA負(fù)載能力,同時側(cè)鏈的陽離子還能夠減少共軛主鏈的聚集,進(jìn)一步增強其產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力。然后通過季氨化作用將光敏基團(tuán)硝基芐基引入到共軛聚電解質(zhì)分子刷的側(cè)鏈,在光照條件下,側(cè)鏈能夠由陽離子變?yōu)閮尚噪x子,從而實現(xiàn)siRNA的可控釋放。為了實現(xiàn)近紅外光激發(fā),提升組織穿透深度和信噪比,毒性也更低,我們還引入了無機的上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP),因為UCNP可以吸收近紅外光發(fā)射紫外可見光,從而激發(fā)共軛聚電解質(zhì)產(chǎn)生單線態(tài)氧,同時打斷硝基芐基實現(xiàn)siRNA的釋放。結(jié)果表明,合成的UCNP@CCPEB具有很好的穩(wěn)定性和siRNA負(fù)載能力(1 mol UCNP@CCPEB負(fù)載至少32.5mol siRNA),并且,它在980 nm近紅外光激發(fā)條件下能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧,并且能夠釋放出約80%的siRNA。3、近紅外光響應(yīng)納米載體用于細(xì)胞與活體中的協(xié)同治療在本章中,我們利用上一章中已經(jīng)成功合成的光誘導(dǎo)電荷可變的陽離子共軛聚電解質(zhì)分子刷包覆上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP@CCPEB),將其用于細(xì)胞和活體層面的siRNA治療,光動力治療以及二者的協(xié)同治療。細(xì)胞以及活體中的實驗結(jié)果都表明負(fù)載siRNA的UCNP@CCPEB在近紅外光輻照條件下能夠?qū)崿F(xiàn)siRNA的釋放和單線態(tài)氧的產(chǎn)生,并且在二者協(xié)同治療作用下和單一的治療方式相比能夠更加有效地抑制肺癌腫瘤(A549)的生長,進(jìn)一步證明它是一個有效的納米診療平臺。4、近紅外光響應(yīng)納米載體用于NO和~1O_2協(xié)同釋放的光動力治療在本章中,我們通過簡單的方法合成了一種近紅外光激發(fā)可同時釋放NO和單線態(tài)氧的納米載體。在上述共軛聚合物分子刷的側(cè)鏈通過季氨化作用形成SNO引入NO供體,在紫外光輻照條件下能夠有效釋放NO,同時,共軛主鏈在光照條件下能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧,這樣可以解決乏氧條件下由于氧氣的消耗光動力治療效果較差的問題,同時,為了實現(xiàn)近紅外光激發(fā),我們引入808 nm光激發(fā)的無機上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP)。在近紅外光激發(fā)條件下,這種有機/無機雜化納米粒子能夠有效釋放NO和單線態(tài)氧,這就證明它有望作為納米診療平臺在乏氧區(qū)域?qū)崿F(xiàn)更好的治療效果�？傊�,在本論文中我們設(shè)計合成了一系列近紅外光激發(fā)條件下可以實現(xiàn)較好治療效果的有機納米載體,并且進(jìn)一步研究了該類材料在細(xì)胞及活體層面的治療效果,獲得了一些具有創(chuàng)新意義的研究成果,為有機/無機雜化納米載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用打下了堅實的基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：南京郵電大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1;R943
【部分圖文】：

兩親性嵌段共聚物形成的聚合物納米藥物運輸體系及其特（Micelles）兩親性的嵌段共聚物在水溶液中通過自組裝形成的包載疏水性的藥物，避免藥物被單核巨噬細(xì)胞吞噬其具有更好的水溶性和生物相容性。通常，這種核納米形態(tài)不同的是，聚合物膠束具有臨界膠束濃度（力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)，在稀釋到 CMC 以下，膠束就會分解聚合物的結(jié)構(gòu)以及聚合物鏈之間的相互作用。然而，這使得它們稀釋后也不易改變聚集狀態(tài)，從而可以進(jìn)的納米載體，并且已被證明可以有效運輸疏水性體使其進(jìn)一步功能化，實現(xiàn)靶向或響應(yīng)型運輸。

刺激響應(yīng)藥物釋放的可打斷的連接鍵，其中每個分子中的虛線部分代表在相打斷的部分[10]。.4 酸可降解的負(fù)載 siRNA 的納米載體的制備及在酸激發(fā)條件下 siRNA 的釋

6.4 酸可降解的負(fù)載 siRNA 的納米載體的制備及在酸激發(fā)條件下 siRNA 的釋重 pH 響應(yīng)的聚合物-DOX 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及它們在不同 pH 刺激條件下的細(xì)胞內(nèi)藥物釋放[14].
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本文編號：2871351