惡性腫瘤的發(fā)生、檢測、治療以及預防是現(xiàn)代納米技術與納米醫(yī)學研究的重點。傳統(tǒng)的化療、放療等臨床治療模式由于缺乏對惡性腫瘤細胞的特異性,使得這些治療模式不可避免地對人體正常的細胞和組織造成不可逆的損傷,并為患者帶來消極的預后。本論文從惡性腫瘤的特殊微環(huán)境出發(fā),發(fā)展新型高效且具有腫瘤特異性的納米催化策略用于惡性腫瘤的治療,主要的研究內(nèi)容分為如下三個部分。首先,基于腫瘤細胞內(nèi)營養(yǎng)過剩及乳酸中毒的微觀生物學特征,以及腫瘤內(nèi)形成的過氧化氫濃度不足以引發(fā)高效芬頓反應產(chǎn)生足量的活性氧物種的問題,本章引入連鎖納米催化腫瘤治療的概念,構建“葡萄糖氧化酶”和“Fe_3O_4納米粒子”雙催化劑共負載的枝狀介孔二氧化硅納米催化劑(GOD-Fe_3O_4@DMSN Nanocatalysts,GFD NCs)對腫瘤部位進行連鎖催化劑的遞送。利用葡萄糖氧化酶將葡萄糖催化轉化為H_2O_2的生物催化反應,原位提升瘤內(nèi)H_2O_2的含量,并在弱酸性環(huán)境下增強以H_2O_2為反應物、Fe_3O_4納米粒子為催化劑的芬頓反應產(chǎn)生羥基自由基的作用,引發(fā)腫瘤細胞的凋亡。我們通過電子順磁共振譜(ESR)和Michaelis-Menten酶動力學驗證了在弱酸性環(huán)境下,GFD NCs在葡萄糖的存在下可以發(fā)生連鎖催化反應,產(chǎn)生大量高毒性的羥基自由基。在細胞及動物層面,我們采用小鼠乳腺癌4T1細胞及人源腦膠質(zhì)瘤U87細胞對GFD NCs的連鎖催化治療效果進行了驗證,在較低劑量的GFD NCs(12.5μg ml~(-1))給藥量的情況下就獲得較好的細胞毒性以及腫瘤生長抑制的效果。同時,基于腫瘤微環(huán)境作為催化環(huán)境為GFD NCs賦予了對正常的細胞和組織較高的生物安全性。本工作所設計的連鎖催化劑遞送有助于在消耗葡萄糖營養(yǎng)的同時增加瘤內(nèi)H_2O_2的含量,從而選擇性地提高Fenton納米催化劑Fe_3O_4的催化作用,有效地克服了因瘤內(nèi)H_2O_2濃度過低造成的由原位Fenton反應產(chǎn)生的羥基自由基量不足的缺點,為催化納米醫(yī)學提供了一個可行的的研究范例。其次,針對傳統(tǒng)的Fe_3O_4芬頓催化劑催化活性較低的問題,為了高效地利用腫瘤內(nèi)原位過表達的H_2O_2進行Fenton治療,本章從提高Fenton催化劑的催化反應活性出發(fā),采用“限域-熱解”二步法制備了原子級分散的單原子鐵位點鑲嵌的含氮無定型碳納米催化劑SAF NCs,并探索其在腫瘤催化治療中的生物學效應與應用。所制備的SAF NCs雖然在生理微酸性條件下沒有檢測到游離Fe~(2+)和Fe~(3+)的釋放,但從電子自旋共振譜中卻檢測到了單原子催化劑催化低濃度H_2O_2的分解反應產(chǎn)生的大量羥基自由基特征峰。我們推測這種原子級分散的單原子鐵納米催化劑與H_2O_2反應生成自由基的過程為非均相反應。利用密度泛函理論(DFT),我們模擬并計算了SAF NCs中單原子Fe位點在H~+存在條件下會發(fā)生過氧化氫的均裂與產(chǎn)物的脫附,有助于初始的催化表面重新暴露從而確保持續(xù)的非均相芬頓反應的進行。另一方面,通過使用蛋白抑制劑及特異性熒光探針,我們確認了表面PEG化改性后的PSAF NCs能夠引起腫瘤細胞的凋亡及鐵死亡,并在體內(nèi)小鼠乳腺癌模型的治療中獲得了較好的腫瘤抑制效果。該研究拓展了原子級分散的非均相反應催化劑在納米醫(yī)學特別是腫瘤治療中的潛在應用與生物學價值。本論文的第三項工作主要針對瘤內(nèi)乏氧環(huán)境與II型光敏劑光動力學腫瘤治療效果的主要矛盾。在本章中,受到藍藻細菌在可見光下利用水作為還原劑進行光合產(chǎn)氧的啟發(fā),我們使藍藻細菌(Synechococcus elongatus PCC 7942)對Ce6光敏劑進行內(nèi)吞,構建一種在同一光源(660 nm)激發(fā)下集光合作用產(chǎn)氧和光敏化產(chǎn)生單線態(tài)氧功能于一體的光敏細菌ceCyan,并研究其體外及體內(nèi)層面對移植瘤的光動力學治療作用。我們通過紫外可見及共聚焦熒光顯微成像,確認了藍藻細菌成功內(nèi)吞ce6光敏劑,進一步通過在激光照射下單線態(tài)氧(~1O_2)產(chǎn)生量的比較,我們發(fā)現(xiàn)ceCyan產(chǎn)生單線態(tài)氧的效率是等量純光敏劑的17-19倍,大幅提高了其光動力學作用效果。在細胞層面,接受ceCyan處理的4T1腫瘤細胞在660 nm激光照射下,細胞內(nèi)的單線態(tài)氧水平急劇上升,并誘導腫瘤細胞的大量死亡。這一工作為傳統(tǒng)光動力學在乏氧腫瘤治療中氧分壓不足的問題提供了一種高效的、安全的、便捷的解決方案,為微生物納米醫(yī)學提供一種重要的有機雜合體構建方法和治療模式。
【學位單位】：中國科學院大學(中國科學院上海硅酸鹽研究所)
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：O643.36;TB383.1;R730.5
【部分圖文】：

1.1 2014 年中國男性（a，b）與女性（c，d）的腫瘤死亡類型分布圖（a，c）及腫瘤發(fā)類型分布圖（b，d）。igure 1.1 Mortality (a, c) and morbidity (b, d) distributions of cancer types for Chinese male (aand female (c, d) in 2014.癌癥不是“不治之癥”。19 世紀以來各國的醫(yī)生、科學家們就如何攻克癌癥

的三種常規(guī)臨床治療手段。傳統(tǒng)的放療是使用 X 射線，γ 射線等電離輻射照射病人患部，所產(chǎn)生的高能電離輻射直接破壞腫瘤細胞的遺傳物質(zhì) DNA，誘使腫瘤細胞死亡，或通過激發(fā)水分子的異裂形成的活性氧物種（Reactiveoxygenspecies，ROS）對 DNA，細胞膜等有機質(zhì)進行氧化損傷，間接誘導細胞的死亡（圖 1.2）17,18。事實上，由于電離輻射的高穿透性，人體的正常細胞不可避免地也會受到傷害，因此，放療治療的目的是“在殺滅腫瘤細胞的前提下，盡量減少對于正常細胞的傷害”。另一種放療的方式是通過在腫瘤部位置入放射性物質(zhì)（如60Co，125I）進行內(nèi)照射放療的方式，被稱為近距離放療（brachytherapy）19。近距離放療由于免除了全身性的高能射線投射，因此其能大幅降低對人體的全身性傷害，加之局部置入放射性源，近距離放療可以根據(jù)治療周期調(diào)節(jié)置入的放射源劑量率，使得腫瘤部位能夠更好地受到輻射損傷，治療效果也更好20,21，雖然不可避免會對腫瘤部位附近的組織造成一定的損傷，但也為惡性腫瘤的治療提供了一種有效且相對安全的方法。

基于腫瘤微環(huán)境響應的納米催化腫瘤治療DNA 的復制與修復，或通過抑制細胞分裂的方式形成細胞毒性22,23。特別地，鉑類藥物（如卡鉑、奧沙利鉑等）（圖 1.3a）被證明具有高效的抗腫瘤活性24-26，這種細胞毒性來源于 Pt 與 DNA 分子所形成的特異性加合物，并隨后會強力抑制該DNA 分子的復制以及轉錄功能，使細胞周期停滯，并抑制 DNA 修復功能，進而誘導細胞死亡（圖 1.3b）27�；熕幬锏慕o藥方式一般是靜脈注射，給藥后隨著血液供應而到達腫瘤部位，并對腫瘤細胞造成傷害。然而，大多數(shù)的化療藥物不具備靶向作用或者靶向效率相對較低28，化療藥物被正常組織的細胞吞噬后也會造成強烈的細胞毒性，大量正常細胞受損后將會使人體出現(xiàn)如嘔吐、疼痛等劇烈的副反應。更為嚴重的是，這類毒副作用甚至可能更先于惡性腫瘤摧毀人體的機能，或者在一定程度上惡化了癌癥患者的治療進程與預后，但即便如此，化療仍然是目前使用最為廣泛的幾種惡性腫瘤治療方案之一。
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本文編號：2866858