【摘要】：進入21世紀的今天,非傳染性慢性疾病已成為威脅人類健康生活的主要因素之一。非傳染性慢性疾病的治療關(guān)鍵是確診早和藥物到達病灶部位及時。納米材料作為造影劑和藥物載體具有診斷精準和藥物轉(zhuǎn)運效率高等優(yōu)點,已經(jīng)成為診斷和治療非傳染性慢性疾病的研究熱點之一。至20世紀80年代發(fā)現(xiàn)富勒烯以來,碳納米材料因其獨特的光學、電學、化學、熱學和機械性能而引起人們的高度重視。球形納米碳材料更是由于具有粒徑小、比表面積大、光學性能獨特和生物相容性好等優(yōu)點而備受生物醫(yī)療領(lǐng)域科研工作者們的關(guān)注。目前,球形碳納米材料的研究主要集中在碳納米小球和碳量子點這兩類上:粒徑小于100 nm是細胞內(nèi)吞的最佳尺寸,因而該尺寸的多孔碳納米小球可成為理想的藥物載體,將藥物運載到體內(nèi)特定的部位;1-10 nm的碳量子點所特有的熒光特性,使它們成為理想的熒光造影劑,可實現(xiàn)對生物體的精準診斷。目前,關(guān)于碳納米小球和碳量子點的制備還存在一些缺陷,如存在合成的原材料比較昂貴、合成的條件如溫度比較茍刻、制備的流程比較復雜、產(chǎn)物難以提純以及殘留有毒的化學試劑等問題,因此,尋求新的原材料和新的合成這些碳基納米材料的方法是迫在眉睫的。因此,本文旨在研究簡單、有效和綠色的合成碳納米小球、碳量子點以及基于碳量子點為基礎(chǔ)的雜化量子點的方法,并將合成的碳基納米材料進一步應用于載藥、細胞成像以及生物體內(nèi)多模態(tài)成像等生物醫(yī)學方面。鑒于上述原因,本論文的研究內(nèi)容主要可概述為以下幾個部分:(1)碳納米小球的制備、表征及其載藥控釋性能研究采用細菌纖維素納米纖維為原材料,通過控制水熱合成以及酸化處理過程中的參數(shù),制備出平均粒徑約50 nm左右的多孔碳納米小球,并對碳納米小球的載藥和藥物釋放性能進行評估。在此基礎(chǔ)上,對碳納米小球的細胞毒性進行了測試,對載藥碳納米小球在腫瘤細胞內(nèi)的分布進行了分析,探究了碳納米小球在腫瘤細胞內(nèi)的藥物釋放機制。實驗結(jié)果表明:采用細菌纖維素納米纖維為原料,制備出的多孔碳納米小球具有尺寸均一、溶液分散性好(含有許多親水性的官能團)和比表面積大(208.17 m~2 g~(-1))等優(yōu)點,且是由許多小的多環(huán)芳香碳層所組成的無定形碳,具有一定的石墨化度,可以通過π-π堆積作用和疏水作用與抗腫瘤藥物阿霉素進行結(jié)合,具有較強的藥物負載能力(藥物包封率為93.4±1.6%,載藥率為52.3±2.1%),同時不會對所載藥物的化學結(jié)構(gòu)產(chǎn)生任何影響。所制備碳納米小球在酸性及弱酸性的介質(zhì)中具有較大的釋放量,而在中性和堿性介質(zhì)中則釋放比較少,如在pH 5.5的介質(zhì)中,48 h后的累計釋藥率能達到61.56±2.6%,而在pH 7.4的介質(zhì)中,48 h后的累計釋藥率卻僅有18.96±2.3%。所合成的碳納米小球在一定濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的生物相容性,且能通過細胞內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞,在胞內(nèi)溶酶體等的弱酸性條件下實現(xiàn)對阿霉素一個持續(xù)有效的釋放。碳納米小球的低毒性和低成本等優(yōu)點使其有望成為一種先進的納米生物載體用于生理條件下抗腫瘤藥物的運輸。(2)以秋葵為原料合成熒光氮摻雜碳量子點及其在生物成像中的應用以天然可食用的秋葵為原料,通過一種簡單、綠色和高效的水熱法來合成碳量子點。通過控制水熱反應的溫度,制備出平均粒徑約4.2 nm左右的碳量子點,對合成的碳量子點進行一系列的物化性能表征,評估了碳量子點對于腫瘤細胞的細胞毒性,對碳量子點在人宮頸癌細胞(HeLa)內(nèi)和斑馬魚體內(nèi)的熒光成像進行了分析。實驗結(jié)果表明:采用秋葵汁為前體制備出的氮摻雜碳量子點具有溶液分散性好(含有羥基和羧酸等親水性官能團)、熒光可調(diào)(激發(fā)波長以及pH依賴的熒光特性)、熒光穩(wěn)定性好、熒光量子產(chǎn)率高和生物相容性好等優(yōu)點。此外,合成的碳量子點在腫瘤細胞內(nèi)和斑馬魚體內(nèi)均具有良好的熒光成像效果,表明其在生物醫(yī)學熒光成像診斷中的應用潛力。因此,所制備的碳量子點可在不久的將來作為環(huán)境友好材料用于生物醫(yī)學研究中。(3)C-Fe_3O_4 QDs納米探針的制備及其在生物體內(nèi)多模態(tài)成像中的應用研究創(chuàng)新地采用微生物發(fā)酵制備的γ-聚谷氨酸為前體和穩(wěn)定劑,通過一系列的熱處理方法成功制備出多功能C-Fe_3O_4 QDs納米探針(nitrogen-doped carbon-iron oxide hybrid quantum dots,C-Fe_3O_4 QDs)。通過對熱處理過程中參數(shù)的控制,可以制得具有溶液分散性好、熒光可調(diào)(激發(fā)波長小于410 nm時,顯示出激發(fā)波長獨立的熒光特性;激發(fā)波長大于410 nm時,則顯示出激發(fā)波長依賴的熒光特性)、熒光量子產(chǎn)率高(約為21.6%)、熒光穩(wěn)定性好、超順磁性強、橫向弛豫率高(transverse relaxation rate,r_2=154.10 mM~(-1) s~(-1))以及生物相容性好(不同濃度的C-Fe_3O_4 QDs作用后,腫瘤細胞的存活率仍均在85%以上,紅細胞的溶血率也均低于0.5%)等優(yōu)點的氮摻雜的C-Fe_3O_4 QDs。所制備的C-Fe_3O_4 QDs在體外表現(xiàn)出良好的熒光和磁共振成像造影性能,且有趣的是,所制備的C-Fe_3O_4 QDs還對計算機斷層掃描成像中的X射線具有一定的衰減作用,這可能是由于元素的摻雜以及彼此間的協(xié)同作用所造成的。為此,進一步地將C-Fe_3O_4 QDs用于荷瘤裸鼠體內(nèi)的生物成像,實驗結(jié)果表明,所合成的C-Fe_3O_4 QDs可以有效地用于腫瘤的熒光/磁共振/計算機斷層掃描的三模態(tài)成像中。因此,本文中所制備的C-Fe_3O_4 QDs可以作為腫瘤成像診斷的多功能納米探針。
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R318.08;TB383.1
【圖文】：

并且在許多領(lǐng)域得以應用。另一種具有悠久研究歷史并且再次成來科研者們關(guān)注焦點的是球形碳材料，球形是由能量最小化所決定的。到止，球形碳材料已被應用在許多領(lǐng)域中（電子、光子、可再生能源和生物方面[19,20]）。納米級的球形碳材料更是由于具有粒徑小、比表面積大、光獨特和生物相容性好等優(yōu)點而被廣泛應用于生物醫(yī)學研究中。如圖 1-1 所勒烯具有延伸化的共軛 π 鍵，能吸收藍紫光轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)的三線態(tài)，產(chǎn)生氧與單線態(tài)氧，因此其可以作為潛在的光敏劑用于腫瘤的光動力學治療方面納米小球的有利尺寸使它們成為理想的納米載體，可將藥物和基因運載到定的部位。此外，碳量子點所特有的光學性質(zhì)使它們成為理想的熒光造影熱/光動力學治療試劑，從而可用于生物體內(nèi)的熒光成像和治療中。下面文中所制備的碳納米小球（carbon nanospheres，CNS）和碳量子點（caantum dots，CQDs）這兩種球形碳納米材料的研究進展和物化性質(zhì)展開描時也對它們在生物醫(yī)學方面的應用做簡單介紹。

法通常是在高壓釜中進行反應的。 電弧放電法和激光燒蝕法期合成 CNS 的方法有電弧放電法和激光燒蝕法[24]。如圖 1-2 所示，H道了使用乙炔和焦炭粉作為碳源，在直流電弧放電裝置中合成 CNS 弧系統(tǒng)是以碳棒（含 Fe 和 Ni）為陽極，高純石墨棒為陰極，最終所粒徑為 50 ~ 100 nm。此外，Ma 等人[26]報道了采用激光燒蝕法來合納米粒子。該法使用一個高頻感應加熱電源來熔化置于真空室中的鐵用一個連續(xù)波二氧化碳激光器來照射和蒸發(fā)鐵水，然后再將甲烷氣體，最終得到粒徑為 5 ~ 50 nm 的核/殼結(jié)構(gòu)的 Fe/CNS。電弧放電和激早已被應用于合成結(jié)構(gòu)碳球，但生產(chǎn)過程中卻也產(chǎn)生大量不必要的副黑），從而需要額外耗時的提純步驟。此外，該方法還存在產(chǎn)率低和等缺陷。

法中碳的生長模型主要為含碳反應的碳原子再擴散沉積到金屬顆粒的鐵作為催化劑，在氫氣氣氛以及 110。此外，也有一些報道以二茂鐵作為含碳物質(zhì)作為碳源，來制備一系列的劑在 600 °C 下催化分解甲烷，制備大外徑為 5 ~ 90 nm，壁厚約為 15 nm催化劑的相關(guān)報道。Qian 等人[32]使使用任何催化劑的條件下來制備碳所制備 CNS 的粒徑。此外，還有一法來制備碳球，主要是通過高溫裂解0°C[33]、硝基苯：950°C[34]和甲烷：

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本文編號：2806605