【摘要】：有機(jī)納米材料因其結(jié)構(gòu)多樣性、易剪裁性以及易于修飾等特性而具有優(yōu)異的光、電、磁以及生物特性。有機(jī)納米材料熱點(diǎn)多集中在以藥物為核心的生物醫(yī)藥領(lǐng)域,和以有機(jī)光電材料為重要組成的光電產(chǎn)業(yè)。但有機(jī)納米材料與無機(jī)納米材料在結(jié)構(gòu)組成以及理化性質(zhì)等方面的差異性,致使目前基于無機(jī)納米材料形成的納米材料理論并不能完全適用于有機(jī)納米材料體系。尤其,有機(jī)納米材料由于與無機(jī)納米材料在分子排列和作用方式上的差別,展現(xiàn)熔沸點(diǎn)低、易升華,穩(wěn)定性差的特點(diǎn),而使得一般無機(jī)納米材料的制備方法并不適用。有機(jī)納米材料目前的制備方法存在著制備工藝復(fù)雜、不易實(shí)現(xiàn)規(guī)�；a(chǎn)等問題。因此,科研人員一直致力于研究易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的可控制備有機(jī)納米材料的技術(shù)路線。本論文以難溶性小分子藥物和有機(jī)小分子光電材料作為研究對象,采用易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化放大的超重力技術(shù)制備有機(jī)小分子納米材料,并對其性能進(jìn)行研究;同時,對超重力技術(shù)構(gòu)建有機(jī)小分子納米材料的機(jī)理進(jìn)行深入的研究。論文的主要研究內(nèi)容和創(chuàng)新點(diǎn)如下:1、以治療肝癌的難溶性小分子藥物索拉非尼為模型,研究了超重力旋轉(zhuǎn)填充床中藥物納米顆粒的成核機(jī)制,為超重力技術(shù)構(gòu)建有機(jī)小分子納米材料提供理論指導(dǎo)�？疾斐亓πD(zhuǎn)填充床內(nèi)超重力水平、聚合物穩(wěn)定劑以及溶劑相/反溶劑相進(jìn)料速率對藥物顆粒成核過程的影響,發(fā)現(xiàn)顆粒在旋轉(zhuǎn)填充床內(nèi)成核速率是其在傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)器的100～200倍;聚合物穩(wěn)定劑通過降低體系界面張力有效提高了成核速率;溶劑相/反溶劑相進(jìn)料速率影響了體系過飽和水平,進(jìn)而影響藥物顆粒成核過程。2、通過超重力旋轉(zhuǎn)填充床對索拉非尼成核過程的調(diào)控,成功的制備了顆粒平均粒徑分別為80 nm和170 nm的索拉非尼納米懸浮液。凍干干燥后納米粉體水再分散性良好并且有機(jī)溶劑殘留符合標(biāo)準(zhǔn)。通過理化性質(zhì)表征,發(fā)現(xiàn)納米顆粒處于無定型形式,納米粉體經(jīng)160天儲存后未出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)變以及顆粒團(tuán)聚。3、應(yīng)用超重力技術(shù)制備瑞戈非尼納米復(fù)合顆粒。研究了溶劑/反溶劑體系、穩(wěn)定劑種類及用量、旋轉(zhuǎn)填充床轉(zhuǎn)速、沉淀溫度、溶劑相/反溶劑相進(jìn)料速率比以及干燥條件對瑞戈非尼顆粒形貌與粒徑的影響,成功制備得到平均粒徑為140 nm的瑞戈非尼納米復(fù)合顆粒。XRD分析結(jié)果表明,納米化后藥物從結(jié)晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明,瑞戈非尼納微復(fù)合粉體大大提高了原料藥的體外溶出速率,5 min內(nèi)累計(jì)溶出率達(dá)到98%。4、研究了藥物顆粒尺寸對藥物性能的影響。測試了不同顆粒尺寸對索拉非尼納米顆粒的體外溶出速率、體外抗腫瘤性能以及體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響,發(fā)現(xiàn)隨著索拉非尼顆粒尺寸的減小,體外溶出速率和體外抗腫瘤性能顯著地提高。在藥代動力學(xué)方面,隨著納米顆粒尺寸減小,藥時曲線最大峰濃度增大,藥物消除半衰期和平均停留時間增長,其中,平均粒徑為80 nm索拉非尼納米顆粒的血藥面積是原料藥的2.24倍。5、開發(fā)了瑞戈非尼納米片劑并對其進(jìn)行質(zhì)量評價。探討了填充劑種類、崩解劑種類及含量、潤滑劑種類及含量、藥物納米顆粒粒徑以及片劑硬度對納米片劑性能的影響,優(yōu)化了納米片劑配方。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明制備得到的瑞戈非尼納米片劑,在30 min內(nèi)體外溶出達(dá)到平衡,累積溶出率為99.48%,優(yōu)于市售片劑體外溶出速率。同時制備得到的瑞戈非尼納米片符合《中國藥典》2015版規(guī)定,并且在強(qiáng)光照射和高溫的儲存條件下,對片劑外觀和溶出性能無影響,但納米片對高濕較為敏感,納米片劑應(yīng)在干燥條件下保存。6、提出超重力內(nèi)/外循環(huán)旋轉(zhuǎn)填充床聯(lián)用制備有機(jī)小分子光電材料Y型酞菁氧鈦納米晶體。分別將外循環(huán)旋轉(zhuǎn)填充床和內(nèi)循環(huán)旋轉(zhuǎn)填充床用于酞菁氧鈦沉淀過程和轉(zhuǎn)晶過程,研究了穩(wěn)定劑和溶劑/反溶劑進(jìn)料速率對沉淀過程的影響,以及轉(zhuǎn)晶溫度和轉(zhuǎn)晶時間對轉(zhuǎn)晶過程的影響,發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)器相比,外循環(huán)旋轉(zhuǎn)填充床作為沉淀反應(yīng)器有助于減小沉淀過程得到的酞菁氧鈦顆粒尺寸,內(nèi)循環(huán)旋轉(zhuǎn)填充床作為轉(zhuǎn)晶過程反應(yīng)器縮短轉(zhuǎn)晶時間,抑制了經(jīng)轉(zhuǎn)晶過程后顆粒的增大。最終成功地制備了平均粒徑為6 nm的Y型酞菁氧鈦納米晶體。進(jìn)一步,將納米晶體組裝成多層光導(dǎo)體,測試結(jié)果表明其具有良好的光導(dǎo)性能。
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：TB383.1
【圖文】：

１．２．２．１介質(zhì)研磨技術(shù)逡逑介質(zhì)研磨技術(shù)由Ｌｉｖｅｒｓｉｄｅｇ等人在１９９２年研宄開發(fā)，并命名為Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ？技術(shù)，逡逑是當(dāng)今藥物納微顆粒制備關(guān)鍵技術(shù)之一［２９，４２］。如圖１－２所示，介質(zhì)研磨技術(shù)依托于介逡逑質(zhì)球磨機(jī)，在中心軸帶動下，藥物在球磨介質(zhì)作用下經(jīng)過壓裂，磨損，破裂等方式減逡逑小至納微尺度范圍。商業(yè)的球磨設(shè)備，配備了介質(zhì)分離器，能夠自動實(shí)現(xiàn)球磨介質(zhì)和逡逑產(chǎn)品的相互分離，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了連續(xù)化生產(chǎn)。球磨介質(zhì)根據(jù)球磨室的內(nèi)表面特性以及攪逡逑拌器類型來選擇。目前，玻璃珠和氧化鋯珠由于易于磨損導(dǎo)致產(chǎn)品污染，逐漸被交聯(lián)逡逑的聚苯乙烯珠，如Ｐｏｌｌｙｍｉｌｌ？，所取代。采用介質(zhì)研磨技術(shù)制備藥物納微顆粒時，影逡逑響產(chǎn)品粒徑特性關(guān)鍵性因素包括球磨速度、球磨溫度以及球磨時間［２４］。通過優(yōu)化球磨逡逑工藝，Ｋｎｉｅｋｅ等人研究表明非諾貝特經(jīng)過１２０邋ｍｉｎ球磨制備得到了平均粒徑為１５０邋ｎｍ逡逑的納米懸浮液Ｃｅｒｄｅｉｒａ等人證明經(jīng)過６０邋ｍｉｎ球磨可以制備平均粒徑分別為１４０邋ｎｍ逡逑咪康唑和１３６邋ｎｍ伊曲康唑納米顆粒［４４］。雖然介質(zhì)球磨技術(shù)在制備難溶性藥物納微顆逡逑粒方面展現(xiàn)較好的優(yōu)勢，但是球磨室和球磨介質(zhì)等導(dǎo)致產(chǎn)品中存在雜質(zhì)。逡逑邐ｍｍｍＭ逡逑私邐Ｉ逡逑■■邋ｃｉＲｘＭＮｏｒ！邐

本文編號：2806313