【摘要】：光動力學(xué)療法(PDT)具有低副作用,高選擇性,可重復(fù)性和非侵入性的優(yōu)點,因此在癌癥治療領(lǐng)域雖已得到廣泛關(guān)注。光敏劑、氧氣和光源是PDT的三大要素,但PDT面臨小分子光敏劑的水溶性差和腫瘤靶向性差的問題。納米技術(shù)可通過多種機理增強PDT抗癌療效,包括增加疏水性光敏劑的水溶性、延長藥物體循環(huán)時間、實現(xiàn)載體的被動和主動靶向、促進光敏劑的細胞攝取,以及光敏劑的應(yīng)答控釋等。然而傳統(tǒng)的PDT納米載體經(jīng)過靜脈給藥和體內(nèi)生物分布后,大多數(shù)藥物累積在健康器官中,光敏劑在腫瘤部位的富集非常差。由于目前尚無有效的方法來顯著提高藥物在腫瘤部位的含量,因此充分利用血液循環(huán)后累積于腫瘤組織中的光敏劑是提高PDT療效的一種重要手段。納米載體進入腫瘤組織后的高效細胞攝取和光敏劑的應(yīng)答釋放是提高PDT療效的兩個關(guān)鍵步驟。通過增加腫瘤細胞攝取可確保腫瘤細胞內(nèi)藥物的高濃度;而光敏劑的快速釋放可以克服單線態(tài)氧半衰期短和擴散距離有限引發(fā)的療效降低。聚合物膠束是一種重要的納米載體。它一般由親水性聚乙二醇(PEG)構(gòu)成外殼,用于保持載體的生物相容性和血液穩(wěn)定性;疏水聚合物鏈段構(gòu)成內(nèi)核用來包載疏水性藥物分子。然而PEG修飾后納米粒的細胞攝取通常會減弱,從而引發(fā)PDT療效降低。PEG在腫瘤微環(huán)境下的可控去除為增加納米藥物的細胞攝取提供了新思路。腫瘤組織的氧氣含量很低,利用缺氧作為刺激條件可以降低納米載體的表面親水性,從而促進載體和細胞膜之間的相互作用,有助于納米載體的細胞內(nèi)吞。偶氮苯是典型的缺氧敏感基團,可作為去PEG化的兩親性聚合物的親水/疏水鏈段間的連接分子。雖然PEG的應(yīng)答脫除可增加納米藥物的細胞攝取,但沒有PEG保護層的納米載體非常容易聚集,進而阻礙藥物的釋放。刺激響應(yīng)型納米膠束載體可通過功能基團的質(zhì)子化、水解或分子構(gòu)型的轉(zhuǎn)變等途徑來實現(xiàn)藥物的可控釋放。例如細胞內(nèi)高谷胱甘肽濃度(約10 mM)或內(nèi)含體/溶酶體的酸性微環(huán)境是典型的內(nèi)源型刺激物。鑒于單線態(tài)氧的高反應(yīng)活性,其可作為高效的刺激物來實現(xiàn)負載物的可控釋放。本課題假設(shè)具有低氧和單線態(tài)氧雙重敏感特性的納米膠束具有PEG可控脫除和光敏藥物應(yīng)答釋放兩個優(yōu)點。此外,雙應(yīng)答還具有協(xié)同作用,缺氧微環(huán)境可以提高細胞內(nèi)用于PDT的光敏劑劑量,單線態(tài)氧的生成將加劇腫瘤組織缺氧的程度,進而促進后續(xù)未入胞納米粒的攝取。因此,本課題擬設(shè)計一種缺氧和單線態(tài)氧雙重響應(yīng)的多功能納米膠束,并包載光敏劑以增強光動力療法的療效。通過利用單端甲氧基的兩親性聚(乙二醇)-偶氮苯-聚(天冬氨酸-咪唑)(mPEG-Azo-PAsp-IM)嵌段共聚物的自組裝制備膠束,其中偶氮苯和咪唑基團分別是為低氧和單線態(tài)氧敏感的功能基團,二氫卟吩e6(Ce6)作為模型光敏劑物理包載于膠束中。含有偶氮苯和咪唑的兩親性聚合物經(jīng)過以下三個主要步驟合成,首先,將偶氮苯連接到mPEG的末端生成末端氨基的mPEG,即mPEG-Azo-NH_2;然后mPEG-Azo-NH_2充當(dāng)引發(fā)劑引發(fā)天冬氨酸N-羧酸酐單體的開環(huán)聚合;最后,通過酰胺化反應(yīng)將咪唑基團接枝到多肽骨架上,最終獲得低氧和單線態(tài)氧雙重響應(yīng)性嵌段聚合物mPEG-Azo-PAsp-IM。利用沒有偶氮苯修飾的mPEG用作引發(fā)劑來合成僅對單線態(tài)氧敏感的兩親性聚合物(即mPEG-PAsp-IM)作為對照。所有中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物均經(jīng)過合適的方法純化,并通過核磁共振(~1H NMR和~(13)C NMR),質(zhì)譜和紅外光譜進行了結(jié)構(gòu)驗證。通過~1H NMR分析,最終合成的兩種聚合物分子的氨基酸聚合度均約為20,咪唑基團的接枝率均為100%,分子量分別約為9,600 Da(mPEG-Azo-PAsp-IM)和9,400 Da(mPEG-PAsp-IM),兩種聚合物的分子量差異約等于偶氮苯的分子量。本課題采用傳統(tǒng)的薄膜水化法制備缺氧和單線態(tài)氧雙重響應(yīng)的納米膠束,兩親性嵌段聚合物在水性介質(zhì)中由于自身的兩親性自組裝形成納米膠束。為了評價膠束穩(wěn)定性,使用芘作為熒光探針測定其臨界膠束濃度(CMC)。該雙響應(yīng)(DR)mPEG-Azo-PAsp-IM膠束的CMC較低(1.1μM),有利于維持納米膠束的血液循環(huán)穩(wěn)定性并防止藥物提前釋放。光敏劑Ce6通過用薄膜水化法包載于膠束疏水腔,采用高效液相色譜法(HPLC)測得DR載藥膠束(mPEG-Azo-PAsp-IM/Ce6)的Ce6載藥量為4.1±0.5%(w/w),SR載藥膠束(mPEG-PAsp-IM/Ce6)的Ce6載藥量為3.7±0.3%(w/w)。動態(tài)光散射(DLS)測得DR空白膠束水力學(xué)直徑為157±14 nm,DR載藥膠束的粒徑增加到189±19 nm,這是由于Ce6的存在引起的膠束疏水核膨脹的結(jié)果,這種粒徑增加是膠束成功載藥的典型現(xiàn)象。為了驗證缺氧誘導(dǎo)的偶氮苯斷鍵,本實驗分別采用缺氧和常氧兩種條件處理CMC以上DR聚合物分子,其中腫瘤組織缺氧還原性環(huán)境通過用氮氣替換空氣的裝置,同時加入NADPH:醌型氧化還原酶1(NQO1)和輔酶NADPH來模擬。紫外-可見光譜顯示,缺氧條件下,DR膠束的偶氮苯在378 nm處的特征峰的強度隨著低氧處理時間的增加而持續(xù)減弱,表明了低氧可誘導(dǎo)偶氮苯斷鍵。同時水力學(xué)粒徑用作另一個指標(biāo)來評估偶氮苯的完整性,在缺氧條件下,24小時內(nèi)DR膠束的粒徑增加了約10倍以上。這是偶氮苯斷鍵引起的膠束解體,進而引起膠束聚集導(dǎo)致的。常氧環(huán)境下,DR膠束的偶氮苯在378 nm處的特征峰幾乎沒有變化,并且24小時內(nèi)DR膠束的粒徑也沒有變化,表明了常氧條件下偶氮苯結(jié)構(gòu)保持完整,膠束維持穩(wěn)定。為了驗證DR載藥膠束的單線態(tài)氧響應(yīng)性,基于在660 nm的激光照射下,膠束包載的Ce6能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧,并且產(chǎn)生量會隨光照時間的增加而增加。本課題發(fā)現(xiàn),單線態(tài)氧能夠氧化咪唑基團生成親水性的脲結(jié)構(gòu),導(dǎo)致聚合物分子親疏水性不平衡繼而使膠束膨脹。本實驗分別在光照和不光照的條件下測定載藥膠束的粒徑變化。實驗發(fā)現(xiàn),激光照射條件下,載藥膠束的粒徑顯著增加,通過動態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)驗證了這種粒徑的變化,半小時的激光照射(660 nm,100 mW/cm~2)使DR膠束的粒徑增加了數(shù)倍。由于DR膠束在單線態(tài)氧誘導(dǎo)下咪唑結(jié)構(gòu)變?yōu)橛H水性的脲結(jié)構(gòu),使膠束親疏水比例失衡,但脲結(jié)構(gòu)的氫鍵相互作用使得膠束沒有崩解,而是表現(xiàn)為粒徑增大。相比之下,沒有光照的情況下,DR載藥膠束的粒徑保持恒定,這是由于聚合物沒有單線態(tài)氧誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)改變而使膠束維持穩(wěn)定。因此,激光照射下,DR載藥膠束能夠快速釋放包載的Ce6。這種膠束粒徑變化引發(fā)的Ce6快速釋放可有效解決光動力療法中單線態(tài)氧半衰期短和的擴散范圍有限的問題。為了研究缺氧環(huán)境下,偶氮苯基團對Lewis肺癌(LLC)細胞攝取膠束的影響。首先,我們合成了異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的DR和SR兩種聚合物(即mPEG-Azo-PAsp-IM-FITC和mPEG-PAsp-IM-FITC)作為大分子熒光探針來表征膠束攝取情況,通過~1H NMR分析驗證了FITC標(biāo)記聚合物的成功合成。通過聚合物自組裝獲得熒光響應(yīng)性DR-FITC膠束和SR-FITC膠束。在常氧條件下,兩種類型膠束的細胞攝取程度相近(p0.05);相反,缺氧條件下DR膠束的細胞攝取程度顯著高于SR膠束(p0.01)。這是由于低氧環(huán)境下膠束去除親水性PEG外殼將增強納米載體和疏水性細胞膜之間的親和力,進而使納米藥物攝取增強的原因。另外,包載Ce6的DR和SR膠束在低氧和常氧條件下的細胞攝取實驗進一步分析驗證了偶氮苯對細胞攝取載藥膠束的影響。Ce6的固有熒光強度與FITC標(biāo)記的膠束觀察到相似的趨勢,即常氧下DR和SR兩種載藥膠束的Ce6熒光強度相近;缺氧環(huán)境下,DR載藥膠束的Ce6熒光強度遠大于SR膠束,這進一步證明了LLC細胞對DR膠束攝取的程度隨環(huán)境缺氧程度的增加而增加。LLC細胞的細胞毒性實驗分別在缺氧/常氧的環(huán)境下、激光照射/不照射的條件下進行。在缺氧環(huán)境下進行激光照射(10 min,660 nm,100 mW/cm ~2)時,測得游離Ce6的IC_(50)為2.6±0.4μg/mL,包載Ce6的SR和DR膠束的IC_(50)分別為5.3±0.7μg/mL和2.4±0.3μg/mL。由于沒有釋放屏障,游離Ce6顯示出比載藥膠束更強的細胞毒性(p0.05),游離Ce6和DR膠束的細胞毒性相近(p0.05),這可能是由于DR膠束的攝取更多所致。DR膠束的IC_(50)遠小于SR膠束,這是由于相對于SR膠束,低氧誘導(dǎo)的偶氮苯斷鍵和PEG脫落導(dǎo)致的DR膠束攝取增加所致。雖然單線態(tài)氧敏感的SR膠束可以通過快速釋放Ce6增強細胞毒性,但DR膠束因為不僅能夠增強膠束的細胞攝取而增加Ce6的攝取量,并且通過光響應(yīng)快速釋放Ce6而表現(xiàn)出更強的細胞毒性。在沒有激光照射的細胞中,游離的Ce6,包載Ce6的DR膠束和SR膠束都沒有細胞毒性,因為光敏劑在沒有光照時不能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧,同時也表明了DR空白載體(mPEG-Azo-PAsp-IM)和SR空白載體(mPEG-PAsp-IM)對LLC細胞的正常生長無影響。在常氧環(huán)境下進行激光照射(10 min,660 nm,100 mW/cm ~2)時,測得游離Ce6的IC_(50)為2.0±0.2μg/mL,包載Ce6的SR和DR膠束的IC_(50)分別為4.8±0.5μg/mL和4.9±0.6μg/mL,游離Ce6依舊顯示了最大的細胞毒性。由于分子氧是光動力療法中單線態(tài)氧產(chǎn)生的三個關(guān)鍵元素之一,所以缺氧/常氧兩種條件下游離Ce6和Ce6載藥SR膠束的細胞毒性之間顯示了顯著差異(p0.05)。當(dāng)光敏劑類型,濃度和照射條件相同時,分子氧的水平將影響單線態(tài)氧產(chǎn)生的效率,高氧含量能夠確保產(chǎn)生更多單線態(tài)氧,因此相對于低氧環(huán)境,常氧下游離Ce6和Ce6載藥的SR膠束具有更強的細胞毒性。然而這種趨勢并不適用于Ce6載藥的DR膠束,這是由于低氧環(huán)境下DR膠束的偶氮苯斷鍵增加了Ce6的攝取所致。給LLC癌細胞荷瘤小鼠尾靜脈注射游離Ce6,包載Ce6的DR膠束和SR膠束三種樣品,通過觀察Ce6熒光強度對Ce6在小鼠體內(nèi)的生物分布進行半定量評估。兩種膠束都能夠通過增強的通透性和滯留(EPR)效應(yīng)將更多的光敏劑遞送至腫瘤部位,這是被動靶向作用的結(jié)果。通過在固定時間點(給藥后2小時,4小時,6小時,8小時和24小時)的觀察,EPR效應(yīng)在8小時達到峰值。對于兩種類型的刺激響應(yīng)性膠束,Ce6的腫瘤積累都是類似的,這是因為DR膠束和SR膠束顯示出相似的納米藥物性質(zhì)(例如粒徑,表面化學(xué)性質(zhì))。與游離Ce6相比,兩種類型的膠束都在腫瘤組織中累積更多的Ce6。由于給藥樣品隨血液循環(huán)導(dǎo)致的全身性生物分布,所以三種樣品在主要器官(心臟、肝、脾、肺和腎)中也存在不可避免的藥物沉積。盡管DR膠束并沒有表現(xiàn)出明顯優(yōu)越于SR膠束的生物分布性質(zhì),但體內(nèi)抗腫瘤實驗證明DR膠束具有優(yōu)于SR膠束的治療效果。鑒于這兩種類型的響應(yīng)膠束向腫瘤部位遞送Ce6量是相同的,但由于DR膠束將細胞攝取增加和快速釋放藥物相結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用,因此治療效果更佳。眾所周知,缺氧是實體瘤的特征,這能夠使偶氮苯斷鍵進而幫助PEG從膠束表層脫落,從而增加細胞對Ce6載藥膠束的攝取。另外,激光照射下Ce6消耗分子氧并加劇腫瘤部位缺氧的程度,進一步增加細胞對DR膠束的攝取。這兩種因素相互作用的價值在于能實現(xiàn)光敏劑高效遞送到腫瘤部位且快速釋放進而發(fā)揮更好的治療效果。相比之下,由于僅有EPR效應(yīng)和藥物的快速釋放作用,SR膠束在抗腫瘤效果次于DR膠束,但優(yōu)于游離Ce6的作用。陰性對照(磷酸鹽緩沖鹽水/PBS)無抗腫瘤作用。小鼠經(jīng)四種給藥樣品治療后體重都維持穩(wěn)定,表明了樣品沒有系統(tǒng)毒性。一般認為,PDT的治療機理主要是單線態(tài)氧誘導(dǎo)的細胞凋亡,這可通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記技術(shù)(TUNEL)表征。本實驗發(fā)現(xiàn)陰性對照(PBS)無綠色熒光出現(xiàn)表明不能誘導(dǎo)細胞凋亡;游離的Ce6僅引起微弱的細胞凋亡效應(yīng),表明其在腫瘤部位的積累較差導(dǎo)致的不理想治療效果;由于被動靶向效應(yīng),SR膠束和DR膠束產(chǎn)生顯著的凋亡效應(yīng),但DR膠束治療的腫瘤中的綠色熒光強度大于SR膠束表明了前者能夠?qū)е赂叱潭鹊募毎蛲?這一結(jié)果與抗腫瘤實驗結(jié)果一致。腫瘤組織中細胞核的數(shù)量和完整性排列如下:PBS游離Ce6SR膠束DR膠束,所有這些數(shù)據(jù)均表明雙重響應(yīng)的DR膠束可以通過缺氧增加細胞攝取和單線態(tài)氧觸發(fā)藥物快速釋放協(xié)同作用使PDT功效最大化。綜上所述,我們設(shè)計了一種低氧和單線態(tài)氧協(xié)同增效的抗腫瘤PDT納米載藥體系。由于被動靶向的納米制劑的腫瘤累積通常較差,本課題的研究將增加光敏劑的細胞攝取和單線態(tài)氧觸發(fā)的光敏劑快速釋放結(jié)合,表現(xiàn)出了更優(yōu)的治療效果。這種含偶氮苯和咪唑的聚合物的自組裝產(chǎn)生缺氧環(huán)境和單線態(tài)氧雙重響應(yīng)性膠束,通過缺氧響應(yīng)增加細胞內(nèi)光敏劑累積量,而單線態(tài)氧響應(yīng)性不僅觸發(fā)了光敏劑的釋放,而且進一步降低了細胞內(nèi)氧氣水平,從而增加膠束的攝取。本課題將膠束自組裝、刺激響應(yīng)性增強細胞攝取、應(yīng)答釋放相互協(xié)同作用集成于一個多功能膠束體系中,實現(xiàn)了高效遞送光敏劑、增加PDT療效的目的。
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R73-36;TB383.1;O631

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