發(fā)布時(shí)間：2020-08-03 12:47

【摘要】：惡性腫瘤的治療目前仍是世界性醫(yī)學(xué)難題。由于腫瘤的異質(zhì)性和獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境,多年來(lái)治療效果一直不佳。高效的藥物遞送,特異性強(qiáng)、副作用小、起效迅速的治療方法是腫瘤治療的關(guān)鍵。納米遞藥系統(tǒng)由于其能通過被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向?qū)崿F(xiàn)納米藥物在腫瘤部位的富集而被廣泛應(yīng)用。其中,金納米棒的光熱治療由于其光熱載體光熱轉(zhuǎn)換效率高、表面易修飾以及治療方法簡(jiǎn)單直接、正常組織損傷小的優(yōu)勢(shì)而備受親w^。隨著細(xì)胞仿生納米技術(shù)的興起,利用自然生物組織結(jié)構(gòu)修飾納米載體,使其避免機(jī)體免疫清除,增強(qiáng)生物交互作用,有良好應(yīng)用前景。本研究采用血細(xì)胞仿生金納米棒聯(lián)合腫瘤微環(huán)境調(diào)控和誘導(dǎo)血管損傷策略光熱治療不同類型腫瘤,均取得良好治療效果。本文第一章制備紅細(xì)胞膜包金納米棒(MGNR),通過環(huán)巴胺治療調(diào)節(jié)基質(zhì)纖維化嚴(yán)重、血流灌注不佳的胰腺癌腫瘤微環(huán)境,利用MGNR的長(zhǎng)循環(huán)能力,提高金納米棒的胰腺癌組織內(nèi)遞送,增強(qiáng)光熱治療腫瘤效果。所制得的MGNR具有良好的穩(wěn)定性和光熱轉(zhuǎn)換效率,體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng),半衰期達(dá)14.9 h。環(huán)巴胺治療后,腫瘤內(nèi)纖維化得到改善,血管擠壓得以緩解,功能血管比例增高,腫瘤部位血流灌注增加了74.9%。通過改善腫瘤微環(huán)境并聯(lián)合長(zhǎng)循環(huán)仿生納米粒,腫瘤部位金納米棒大量蓄積,顯著提高了腫瘤光熱升溫幅度,胰腺癌腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)81.1%。本文第二章和第三章分別用靶向纖維蛋白短肽CREKA修飾的紅細(xì)胞膜和血小板膜包金納米棒(CMGNR和PGNR),利用金納米棒的光熱效應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤血管損傷,引發(fā)大量微血栓的形成和CMGNR或PGNR的靶向結(jié)合(自放大靶向效應(yīng)),然后采用光熱治療血管依賴性強(qiáng)、發(fā)展迅速的原位乳腺癌。所制得的CMGNR和PGNR均具有良好的穩(wěn)定性和靶向性,CMGNR與凝血塊和纖維蛋白結(jié)合能力強(qiáng),能較好地靶向腫瘤部位高表達(dá)的纖維蛋白,體內(nèi)注射CMGNR后光照誘導(dǎo)血管損傷,第二次光熱治療腫瘤溫度高達(dá)58.2oC,腫瘤生長(zhǎng)抑制效果顯著。PGNR具有血小板天然的靶向性,與凝血塊和Ⅳ型膠原蛋白結(jié)合能力強(qiáng),能多靶點(diǎn)靶向腫瘤部位的損傷血管,體內(nèi)注射PGNR后光照誘導(dǎo)血管損傷,PGNR在腫瘤部位的蓄積量顯著增加,光熱治療效果顯著增強(qiáng),腫瘤抑制率達(dá)73.3%。本文第四章成功制備血小板膜-紅細(xì)胞膜雜合膜包金納米棒(PMGNR),聯(lián)合利用光熱誘導(dǎo)腫瘤血管損傷的自放大效應(yīng),光熱治療血管較豐富,基質(zhì)不豐富的多發(fā)性骨髓瘤。所制得的PMGNR具有良好的穩(wěn)定性和靶向性,體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng),靜注24 h后血藥濃度達(dá)初始劑量的26.6%。體外靶向性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PMGNR仍保留了血小板與血凝塊和膠原蛋白的結(jié)合能力。腫瘤部位經(jīng)光照誘導(dǎo)后PMGNR蓄積量是MGNR組的1.64倍,光熱治療腫瘤溫度最高達(dá)62.6℃,顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。綜上所述,本研究針對(duì)三種腫瘤的腫瘤微環(huán)境特征,設(shè)計(jì)了四種血細(xì)胞仿生納米粒,采用不同治療策略,有效提高了腫瘤的光熱治療效果。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R730.5;TB383.1

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