【摘要】：和正常器官、組織相比,腫瘤具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和獨特的成分,形成特殊的腫瘤微環(huán)境(TME)。TEM在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用,同時也會對某些常用的腫瘤治療手段(如放療、化療、光動力療法等)產(chǎn)生耐受,導(dǎo)致腫瘤治療效果不令人滿意。調(diào)節(jié)或利用實體腫瘤微環(huán)境中的各種特征,包括腫瘤乏氧,腫瘤低pH,細(xì)胞外基質(zhì),以及腫瘤內(nèi)的免疫微環(huán)境等,用于提高現(xiàn)有的腫瘤療法的治療效果是目前研究的熱點和難點。本論文集中于設(shè)計多種納米藥物遞送系統(tǒng),針對性的改善及利用腫瘤微環(huán)境,以增強常規(guī)治療手段(放療、光動力療法、化療)的治療效果。本論文研究內(nèi)容分為三個部分:1、發(fā)展了一種多級復(fù)合載氧脂質(zhì)體-金雜化納米滴用于增強放療的抗腫瘤效果。一方面,該載體中的高原子序數(shù)材料-超小金顆粒能將放療產(chǎn)生的離子化能量集中于腫瘤細(xì)胞中,從而增強腫瘤細(xì)胞的DNA損傷;另一方面,載氧脂質(zhì)體可以實現(xiàn)腫瘤部位的O2遞送,利用超聲波觸發(fā)氧氣(O2)快速,能夠有效緩解腫瘤乏氧微環(huán)境,抑制放療后的DNA修復(fù)。脂質(zhì)體-金雜化納米滴體系通過增強放療過程中DNA損傷,抑制放療后DNA修復(fù)的策略,最終實現(xiàn)協(xié)同增敏腫瘤放療效果。2、發(fā)展了一種基于仿生超薄二維氧化石墨炔(GDYO)納米片,通過緩解腫瘤乏氧提高腫瘤光動力學(xué)治療的策略。該體系(GDYO@i-RBM)采用腫瘤穿透肽iRGD嵌入的紅細(xì)胞膜對GDYO納米片進(jìn)行表面修飾。借助于腫瘤穿透肽iRGD嵌入的紅細(xì)胞膜,GDYO納米片可以實現(xiàn)腫瘤富集及滲透;經(jīng)近紅外激光照射后,GDYO@i-RBM納米片不僅通過光催化水分解產(chǎn)生的O2,同時產(chǎn)生的微光熱效果,能夠增強血液灌注,從而協(xié)同緩解腫瘤乏氧微環(huán)境。因此,光照下,伴隨著細(xì)胞中大量O2和1O2的同時產(chǎn)生,GDYO@i-RBM成功地逆轉(zhuǎn)了 PDT中腫瘤乏氧誘導(dǎo)的治療耐受。在體外和體內(nèi)實驗結(jié)果中,GDYO@i-RBM均具有顯著的協(xié)同抗腫瘤效果和良好的治療安全性。3、發(fā)展了一種利用腫瘤低pH微環(huán)境活化TAT肽靶向的納米藥物DATAT-NP/Pt。DATAT-NP/Pt經(jīng)靜脈注射后,酸敏感分子2,3-二甲基馬來酸酐(DA)對TAT肽賴氨酸序列的修飾,可以屏蔽TAT肽的穿膜功能,延長了 DATAT-NP/Pt的體內(nèi)血液循環(huán)時間,實現(xiàn)腫瘤部位的有效富集;在腫瘤低pH的微環(huán)境下,DATAT-NP/Pt表面的TAT肽重新暴露,增強其在腫瘤部位滲透與滯留。被腫瘤細(xì)胞攝取后,TAT肽能進(jìn)一步與核孔復(fù)合物相結(jié)合,將顆粒轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核周區(qū)域,提高藥物在胞內(nèi)及核內(nèi)濃度,增強DNA與Pt的相互作用,最終克服腫瘤順鉑耐藥。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1;TB383.1

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本文編號：2740313