【摘要】：藥用鐵基納米材料具有優(yōu)良的磁性、尺寸小及生物相容性高等特點,目前在臨床上被廣泛應用于磁共振對比劑,腫瘤熱療以及納米藥物載體系統(tǒng)的研究,具有巨大的應用開發(fā)價值。Ferumoxytol(FMT)是該類產品中的代表性藥物,其作為一種超順磁氧化鐵納米粒(SPIONs),于2009年由FDA批準用于慢性腎病患者的缺鐵性貧血治療,也是目前唯一獲批可在臨床上單獨應用的SPIONs,其在生物醫(yī)學領域的安全有效性已得到確切證實。但同時,FMT面臨著晶體性能不夠完美及單顆粒磁學性能有限等問題,難以滿足多種日益增長的臨床研究需求。為了進一步提升FMT的產品性能,拓展其生物醫(yī)學應用,本論文系統(tǒng)地研究了FMT的制備方法與產品各項性質,基于課題組與醫(yī)藥企業(yè)聯合開發(fā)的具有自主知識產權的Ferumoxytol的新型工藝路線,設計了可高效制備高性能FMT的磁致內熱技術以及基于FMT結構的極小氧化鐵納米粒的程序降溫制備策略,得到了相應的高品質產品,并以此構建出多種基于FMT的新型納米藥物系統(tǒng),開展了多模態(tài)成像、口服補鐵及腫瘤熱化療等方面的一系列研究。具體內容包括以下幾個部分:(1)基于經典的氧化鐵共沉淀合成原理及課題組長期在磁場制備與組裝磁性納米材料的驗,提出水冷磁致內熱輔助共沉淀法(HMIHC)的反應策略,以此制備出高性能的鐵基納米藥物FMT。首先在工業(yè)制備FMT路線及檢測方法的基礎上,利用磁性流體在交變磁場中由磁滯及弛豫損耗的產熱特性,開發(fā)了一種通過磁致內熱輔助化學共沉淀法制備FMT的新技術。與普通的外源加熱方法相比,磁致內熱極大改善了溫度調控的靈敏性以及顆粒生長中的受熱均勻程度,進一步通過輔以長時間的水冷低溫循環(huán),發(fā)現晶核得以規(guī)則充分的生長而具有良好的晶體性能與界面性質;同時在以周期性變換方向的交變磁場長時作用下,顆粒整體磁矩取向由無序逐漸趨向于規(guī)則的手性環(huán)形排布,磁化性能顯著提升。該技術制備得到的FMT具有同類產品最強的磁響應能力。水冷磁致內熱共沉淀法為制備高品質的磁性納米藥物提供了一個創(chuàng)新性的技術。(2)基于FMT的藥品結構組成與具有自主知識產權的共沉淀制備FMT的新型工藝方法,提出程序降溫共沉淀策略來制備尺寸均一分散的極小氧化鐵納米顆粒,并將其成功應于T1磁共振成像研究。為了進一步改良FMT的臨床造影功能并拓展應用,基于FMT的基本結構組成與制備方法,采取適宜的起始溫度點與起始物料體系以及進樣模式,通過程序控溫來調節(jié)降溫速率得到了粒徑均一的極小尺寸氧化鐵納米顆粒(3 nm左右)。與普通FMT相比,該極小顆粒的T1-MR成像性能顯著增強,并呈一定的pH依賴性,可高效標記入干細胞,有望在臨床干細胞示蹤及腫瘤診療等臨床研究領域發(fā)揮重要作用。(3)基于FMT開發(fā)了新型的可臨床應用的納米藥物系統(tǒng)。為了拓展FMT的臨床適應癥,開發(fā)新型的生物醫(yī)學應用,開展了FMT的口服補鐵試驗與裝載阿霉素的醫(yī)用幾丁糖FMT納米復合物的熱化療研究。基于優(yōu)化的共沉淀方法研發(fā)了一種新型的藥用輔料類纖維素氧化鐵納米藥物(Fe_3O_4@CMC),與FMT及離子型鐵劑FeSO_4對比研究三者對缺鐵型貧血大鼠的口服補鐵療效及對大鼠腸道微生態(tài)的影響。發(fā)現兩種口服納米鐵劑對缺鐵型貧血大鼠均具有良好的補鐵效果,同時對腸道微生態(tài)也產生積極的作用;新型的阿霉素醫(yī)用幾丁糖FMT納米復合物在體外具有溶膠-凝膠轉變且緩速釋藥的性質,體外治療中發(fā)現對腫瘤具有極佳的熱化療效果,具有良好的臨床應用潛力。
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943;TB383.1
【圖文】：

納米藥物的臨床轉化歷程及發(fā)展過程中的問題與挑戰(zhàn)[6]

東南大學博士學位論文謝及某些生理功能仍存在未知，藥用鐵基納米材料在臨床發(fā)展制，如研究提到鐵基材料釋放出的鐵離子會促使細胞信號通路的基因表達途徑，誘導氧化應激反應及其他破壞機體鐵穩(wěn)態(tài)的床應用的藥物鐵基納米材料數目稀少，據統(tǒng)計允許單獨應用于 Ferumoxytol（商品名 Feraheme ），用于治療臨床慢性腎病患者。同時由于其體內應用的高安全性，已被作為‘offlabel’的藥的臨床試驗。更多新型的鐵基納米藥物在持續(xù)開發(fā),應對著生物與問題。納米材料的各組分構成，可將其分為以下幾大類：超順磁性氧微納磁球，鐵蛋白類納米顆粒，磁小體及鐵基納米復合體等。

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本文編號：2727844