發(fā)布時間：2020-06-08 13:37

【摘要】：腫瘤納米診療技術是將腫瘤診斷與治療兩種功能整合到單個納米體系中的一種方法,在多模態(tài)成像、成像指導的腫瘤治療和對腫瘤預后的實時監(jiān)測方面具備極大的應用價值。在眾多納米診療體系中,錳基多模態(tài)成像包括磁共振成像(MRI)和超聲成像(US)指導的光熱治療(PTT)或者光熱與免疫協(xié)同治療的診療體系因其腫瘤治療前精確的病灶定位、腫瘤治療中靈敏的治療參數(shù)調整以及腫瘤治療后實時監(jiān)測的能力,展現(xiàn)出極其出色的診療效果。然而,這些多功能的錳基納米診療體系通常都需要多步復雜的制備過程、嚴苛的反應條件,導致其重復性比較差以及產率比較低,從而限制了它們的臨床應用。另一方面,即使少數(shù)腫瘤診療納米體系能夠通過高效的方法制備得到,但是它們的生物安全性、診斷功能與腫瘤治療效果卻無法讓人滿意。納米診療體系當下的這種高效合成制備與高診療性能和生物安全性不能同時兼得的問題亟待解決。本論文首先提出開發(fā)一種新型且通用的生物礦化策略,以蛋白為模板,原位融合氧化聚合與生物礦化,以避免礦化后修飾的低效性,從而高效、簡便地合成多功能錳基診療納米體系。通過融合多巴胺(DA)、吡咯(PY)、二氨基吡啶(PD)等帶氨基小分子單體的聚合與高錳酸鉀(KMnO4)在白蛋白模板中還原生物礦化成二氧化錳(MnO2)納米粒子的過程,合成了一系列生物礦化聚合物和二氧化錳雜化納米粒子(PMHNs)。其中代表性納米粒子PMHN-DA8顯示出極其高效的多模態(tài)成像(MRI與US)對比能力(縱向弛豫率r1可達38.14mM-1s-1,約為醫(yī)用小分子造影劑馬根維顯的9倍)和優(yōu)良的乳腺腫瘤PTT效果(光熱轉換效率達到47.1%)。此外,它們還表現(xiàn)出極高的生物相容性和腎臟清除能力,無明顯的系統(tǒng)毒性。這些多功能納米診療試劑在成像引導的不同腫瘤PTT方面顯示出很大的應用潛力;同時這種通過聚合與生物礦化一體化合成多功能納米材料的方法可以廣泛地用于其他有機與無機雜化材料的制備。其次,為了解決多酚類聚合物難以獲得高效的診療性能和良好生物安全性的問題,論文在上述新型生物礦化方法中通過改變聚合單體這一變量,將帶氨基的單體替換為帶羥基的多酚單體,以表兒茶素(Epicatechin)、白蛋白(BSA)、PEG和高錳酸鉀為原料,高效地合成了聚多酚與MnO2雜合的診療納米粒子。此種錳基雜合納米粒(BME)不僅具備高效的多功能MRI(皮下瘤成像、肝轉移瘤成像以及腎臟成像)對比能力(縱向弛豫率r1高達30.01 mM-1s-1),還能夠發(fā)揮高效的光熱治療(PTT)乳腺腫瘤的作用(光熱轉換效率達到40%以上)。此外,它們也能夠擁有極高的生物安全性和腎臟清除能力。最后,針對現(xiàn)有納米疫苗無法同時獲得高效制備和高診療性能的難題,論文通過改變上述新型生物礦化方法中蛋白變量,經一步法高效地合成了含聚多巴胺(PDA)、卵清蛋白(OVA)和二氧化錳(MnO2)三種成分的錳基多功能納米疫苗OMD。由于本身同時含有PDA(光熱試劑)和OVA(一種常見的模式抗原),納米疫苗OMD在具有黑色素腫瘤光熱治療效果的同時還能夠激發(fā)體內免疫反應參與腫瘤治療。同時,由于其含有的Mn02,OMD不僅能夠促進腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關巨噬細胞向抑瘤表型(M1型)極化,并且還可作為納米免疫疫苗,有效地預防腫瘤在體內發(fā)生和發(fā)展;另外,還能夠作為高效的MRI造影劑(縱向弛豫率r1高達31.07mM-1s-1),提高MRI對比效果以實時監(jiān)測腫瘤的治療和轉移情況�？傊�,本文通過“一種方法,三種應用”的形式為具有“三高”(高效的制備、高效的診療性能和高生物安全性)特性的多功能診療納米平臺的構建與應用奠定了新的研究思路和基礎。
【圖文】：

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【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R730;TB383.1;TQ460.1


本文編號：2703163