【摘要】：癌癥治療已成為研究者共同關(guān)注的熱點(diǎn)問題,磁靶向藥物緩釋系統(tǒng)(MTDDS)由于能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)靶向、藥物控釋和磁熱療作用,是目前研究較多的一種新型靶向治療癌癥的方法。課題組前期分別以磁性碳納米球和磁性有序介孔碳納米球(MOMCNs)為藥物載體制備了MTDDS,并對(duì)其藥物緩釋性能進(jìn)行了系統(tǒng)的探索。但是前期研究的載釋藥過程主要依靠物理吸附,藥物在靶區(qū)的可控釋藥性差,且藥物載體入胞能力差,實(shí)際輸送到細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度較低,導(dǎo)致治療效果不明顯。因此,設(shè)計(jì)一種可以提高載藥量和控釋性能以及提高腫瘤靶向入胞能力的緩釋系統(tǒng)勢(shì)在必行。為了提高藥物載體的載藥量和靶向控釋性能,本文通過構(gòu)建基于MOMCNs的緩釋系統(tǒng),經(jīng)氨基和肼基修飾后,分別制備具有p H響應(yīng)性和主動(dòng)靶向性的兩種磁靶向藥物緩釋材料:肼基化MOMCNs(Hydrazine-MOMCNs)和葉酸修飾的Hydrazine-MOMCNs(FA-Hydrazine-MOMCNs),探究其作為磁靶向藥物載體的載釋藥性能和生物學(xué)性能,并初步研究藥物緩釋系統(tǒng)的體外抗腫瘤效果,研究結(jié)果如下:1.Hydrazine-MOMCNs的制備及性能以MOMCNs為基質(zhì),通過氨基化、肼基化修飾制備了藥物載體Hydrazine-MOMCNs,其形貌規(guī)整,粒徑為115 nm,孔徑為3.4 nm,且磁性特征明顯,M_S為8.56 emu g~(-1)。以鹽酸阿霉素(DOX)為模板藥物分子,通過動(dòng)力學(xué)吸附測(cè)試和等溫吸附測(cè)試并進(jìn)行理論模型擬合來考察載體對(duì)DOX的負(fù)載能力,結(jié)果顯示:當(dāng)載藥時(shí)間為18 h、DOX初始濃度為500μg mL~(-1)時(shí),載藥量達(dá)到最大,為529.18 mg g~(-1),這與文獻(xiàn)以及課題組前期的工作相比,其載藥量得到很大的提升;Hydrazine-MOMCNs藥物載體對(duì)DOX具有明顯的pH控釋能力,緩釋速率和累積釋藥率隨著p H值變化而變化,當(dāng)pH=5.5時(shí),累積釋藥率在10 h達(dá)到最大為76%;吸附載藥過程是物理和化學(xué)共同作用的結(jié)果,釋藥過程是自由擴(kuò)散和化學(xué)鍵斷裂的結(jié)果。以大鼠肺上皮細(xì)胞(RLE-6TN cells)和宮頸癌細(xì)胞(HeLa cells)為效應(yīng)細(xì)胞,采用CCK-8法考察Hydrazine-MOMCNs對(duì)這兩種細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性,結(jié)果表明細(xì)胞的相對(duì)存活率具有濃度依賴性:當(dāng)載體濃度小于25μg mL~(-1)時(shí),載體對(duì)兩種細(xì)胞幾乎沒有抑制作用,相對(duì)存活率可以達(dá)到95%以上;當(dāng)載體濃度為50、75、100和200μg mL~(-1)時(shí),其細(xì)胞相對(duì)存活率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);當(dāng)載體濃度為100μg mL~(-1),作用時(shí)間72 h,RLE-6TN cells和HeLa cells的相對(duì)存活率為67.6±3.1%和67.5±3.1%。溶血實(shí)驗(yàn)考察載體的血液相容性,結(jié)果表明Hydrazine-MOMCNs的溶血率小于5%,說明載體材料符合醫(yī)用材料溶血率的要求。以上均表明Hydrazine-MOMCNs具有良好的生物相容性和較低的細(xì)胞毒性,可以用作載藥系統(tǒng)的藥物載體。2.FA-Hydrazine-MOMCNs的制備及性能在Hydrazine-MOMCNs的基礎(chǔ)上,修飾FA小分子,制備得到具有靶向性能和高控緩釋性能的磁靶向藥物緩釋載體FA-Hydrazine-MOMCNs,修飾前后形貌和粒徑均沒有很大變化,磁性特征明顯,孔道結(jié)構(gòu)有序;FA的平均修飾量為64.82 mg g~(-1),具備主動(dòng)靶向性能。動(dòng)力學(xué)吸附和等溫吸附實(shí)驗(yàn)考察載體對(duì)DOX的載藥量,當(dāng)載藥時(shí)間為15 h時(shí),載藥量為577.12 mg g~(-1),此過程為物理吸附和化學(xué)吸附共同作用;FA-Hydrazine-MOMCNs的釋藥過程依然是pH值控制的結(jié)果,隨著pH值的不斷降低,累積釋藥率也在不斷增加。在同樣的釋藥條件下,pH值為5.6時(shí),DOX的釋藥率為22.5%,釋藥時(shí)間為30 h,可以實(shí)現(xiàn)pH值對(duì)DOX的可控釋放;DOX的釋藥過程主要是腙鍵的斷裂和自由擴(kuò)散共同作用。以RLE-6TN cells和HeLa cells為效應(yīng)細(xì)胞考察FA-Hydrazine-MOMCNs的體外細(xì)胞毒性,細(xì)胞存活率具有濃度依賴性和時(shí)間依賴性,特別地,當(dāng)載體濃度為100μg mL~(-1),作用時(shí)間72 h,RLE-6TN cells和HeLa cells的相對(duì)存活率分別為68.9±4%和70.6±3.9%,表明FA-Hydrazine-MOMCNs具有較好的生物安全性,對(duì)比48 h、72 h的細(xì)胞相對(duì)存活率與24 h的相對(duì)存活率,差異無(wú)顯著性。溶血實(shí)驗(yàn)無(wú)溶血現(xiàn)象發(fā)生,表明材料的生物相容性好,可以用做載藥系統(tǒng)的藥物載體。3.DOX-Hydrazine-MOMCNs和DOX-FA-Hydrazine-MOMCNs靶向藥物緩釋系統(tǒng)的體外抗腫瘤活性以HeLa cells為效應(yīng)細(xì)胞,設(shè)置純DOX作為對(duì)照組,采用CCK-8法評(píng)價(jià)DOX-Hydrazine-MOMCNs和DOX-FA-Hydrazine-MOMCNs兩種緩釋系統(tǒng)在24 h和48 h對(duì)HeLa cells的增殖抑制作用。觀察藥物作用后細(xì)胞形態(tài)的變化,考察納米靶向藥物緩釋系統(tǒng)的抗腫瘤活性,為進(jìn)一步研究小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性奠定了基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：太原理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TB383.1;TQ460.1

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本文編號(hào)：2678785