發(fā)布時間：2020-04-17 13:48

【摘要】：腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment,TME),在腫瘤影像和治療的研究中具有重要意義。近年來,有關(guān)腫瘤影像與治療的研究工作,已由響應(yīng)、監(jiān)測腫瘤微環(huán)境逐步向調(diào)控、改變腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變。通過改變腫瘤細(xì)胞的生理環(huán)境用于治療腫瘤,已成為極具臨床前景的新型治療策略。腫瘤氣體微環(huán)境(Tumor Gaseous Microenvironment,TGME),作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,在腫瘤增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移和耐藥等過程中均發(fā)揮著不可缺少的重要作用。本論文選擇金屬非氧化物無機納米顆粒,通過元素的組合設(shè)計,采用特殊的合成方法,成功合成了兩種高效酸響應(yīng)的無機納米顆粒,并將其用于調(diào)控腫瘤氣體微環(huán)境,從而達到高效治療腫瘤的目的。研究內(nèi)容包括以下方面:(1)基于人工無氧微環(huán)境調(diào)控誘導(dǎo)的細(xì)胞休眠療法輔助高效化療策略。采用改進的鎂熱引發(fā)型自蔓延燃燒法,成功合成了硅化鎂納米顆粒;通過表面改性和藥物擔(dān)載,創(chuàng)新的構(gòu)建了一種兼具酸響應(yīng)、人工無氧調(diào)控和替拉扎明(tirapazamine,TPZ)敏化功能的新型復(fù)合材料體系(TPZ-MNPs)。該材料體系可以高效、徹底的清除腫瘤病灶內(nèi)的氧氣,形成人工無氧微環(huán)境,達到調(diào)節(jié)腫瘤氧氣微環(huán)境的目的,繼而引發(fā)腫瘤細(xì)胞的無氧休眠,顯著提高了缺氧依賴型藥物TPZ的功效,成功實現(xiàn)了全腫瘤(常氧區(qū)和乏氧區(qū))的高效殺傷。腫瘤細(xì)胞和荷瘤鼠活體水平實驗結(jié)果表明,TPZ-MNPs可以高效的在腫瘤組織中創(chuàng)造無氧氣體微環(huán)境,誘導(dǎo)活躍的腫瘤細(xì)胞進入休眠,顯著增強乏氧活性藥物TPZ對實體瘤整體的殺傷作用,達到消融腫瘤的目的。(2)基于硒化氫氣體信號分子調(diào)控?zé)徂卓沟鞍椎牡鞍滓种漂煼ㄓ糜谳o助高效腫瘤光熱治療策略。采用水熱/溶劑熱合成法,制備了尺寸20 nm左右、分散性較好的二硒化錳納米顆粒,繼而通過PVP表面改性,成功構(gòu)建了MSPs材料體系,在腫瘤酸性環(huán)境的激活下,可以高效釋放硒化氫氣體信號分子,顯著下調(diào)熱拮抗蛋白GPX4的表達,闡明了硒化氫新型氣體信號分子增敏光熱治療的生物學(xué)原理,提出了基于硒化氫氣體信號分子調(diào)控?zé)徂卓沟鞍椎牡鞍滓种漂煼ㄓ糜谳o助高效腫瘤光熱治療新策略,為解決腫瘤細(xì)胞的熱耐受和周邊正常組織熱輻射損傷的瓶頸問題,提供了借鑒性研究思路。
【圖文】：

圖 1.1 腫瘤微環(huán)境對代謝異質(zhì)性的影響Figure 1.1 Features of the tumor microenvironment that contribute to metabheterogeneity[19] 腫瘤酸性微環(huán)境研究表明，腫瘤細(xì)胞外富集有大量的乳酸和碳酸，是腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)主要氫離子來源。由于腫瘤細(xì)胞的糖酵解產(chǎn)生了大量乳酸，且腫瘤細(xì)的碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA），催化水與二氧化碳產(chǎn)生大量了腫瘤酸性微環(huán)境的形成[19]。這也是眾多腫瘤酸性微環(huán)境研究中最為途徑。糖酵解是細(xì)胞在細(xì)胞質(zhì)中將葡萄糖分解，生成丙酮酸并產(chǎn)生少量 AT式。正常情況下，細(xì)胞在進行糖酵解后，產(chǎn)生的丙酮酸將進入線粒體

基于調(diào)節(jié)腫瘤氣體微環(huán)境新型治療技術(shù)的金屬非氧化物設(shè)計、制備與性能研究過程，最終生成二氧化碳和水，產(chǎn)生大量 ATP；乏氧條件下，乳酸脫氫酶催酮酸產(chǎn)生乳酸，再次提供少量 ATP。正常狀態(tài)下的細(xì)胞主要進行有氧條件下化過程，少量的葡萄糖即可為細(xì)胞提供足夠的能量。1930 年，Warburg 等發(fā)]，絕大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞自身存在氧化磷酸化缺陷和相關(guān)酶的表達缺失。大量水平測試表明，即使供氧充分，腫瘤細(xì)胞仍然以糖酵解作為其主要的供能方種方式由于產(chǎn)能效率極低，無法在等量葡萄糖供給的情況下，像有氧氧化過樣為旺盛分裂的腫瘤細(xì)胞提供足夠的能量，因此，腫瘤細(xì)胞需要額外消耗大萄糖。這就導(dǎo)致了腫瘤區(qū)乳酸含量急劇升高，產(chǎn)生了酸性的腫瘤微環(huán)境。值提的是，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）技術(shù)，，正是將腫瘤細(xì)胞高耗量的原理用于檢測和區(qū)分病灶區(qū)的。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914;TB383.1

【參考文獻】

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1 王天曉;時小燕;劉迎滑;;內(nèi)源性胱硫脒-γ-裂解酶/硫化氫調(diào)控HepG2細(xì)胞凋亡(英文)[J];藥學(xué)學(xué)報;2013年08期

2 姜憲輝;葉華;劉長宇;毛衛(wèi);;原發(fā)性肝癌127例介入治療的臨床研究[J];臨床醫(yī)學(xué)工程;2008年10期

本文編號：2630937